Načrtovanje in sinteza novih antagonistov receptorja NOD2 na osnovi N-alkilbenzamidnega osrednjega ogrodjaSlivnik, Matevž (Avtor) Jakopin, Žiga (Mentor) receptor NOD2 antagonisti NOD2 N-alkilbenzamidImunski sistem ščiti naše telo pred različnimi patogeni. Na grobo ga delimo na prirojeni in pridobljeni imunski sistem. Kljub temu da prirojeni imunski sistem ni zmožen antigen-specifičnega razlikovanja med patogeni, pa lahko prepozna tuje molekule s pomočjo receptorjev za prepoznavo vzorcev (PRR), ki prepoznajo molekulske vzorce značilne za patogene (PAMP) in molekulske vzorce značilne za nevarnost (DAMP). Ena izmed družin PRR-jev so NOD-u podobni receptorji (angl. Nod-like receptor — NLR), v katero sodita tudi receptorja NOD1 in NOD2. Gre za citosolna receptorja, ki prepoznavata citoplazemske PAMP. V primeru receptorja NOD1 je to iE-DAP, medtem ko je najmanjši fragment, ki ga prepozna receptor NOD2 MDP. Po prepoznavi liganda receptorja aktivirata signalne poti NF-κB, IRF in MAPK, kar sproži vnetni odziv. Receptor NOD2 kodira gen CARD15, različni polimorfizmi in mutacije na tem genu pa lahko spremenijo funkcijo NOD2, kar privede do kroničnih vnetnih, avtoimunskih in rakavih obolenj. Antagonisti NOD2 imajo zato terapevtski potencial pri zdravljenju bolezni, ki so posledica povečane signalizacije NOD2. V sklopu magistrskega dela smo sintetizirali 10 novih antagonistov NOD2. Kot spojino vodnico smo uporabili N-(2-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)-2-oksoetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzamid, pri kateri smo na mesto benzoilnega dela spojine uvedli različne substituente s katerimi smo vplivali na vezavo na receptor in/ali fizikalno-kemijske lastnosti. Za vse novo sintetizirane antagoniste so na Katedri za klinično biokemijo Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani izvedli teste citotoksičnosti in ovrednotili antagonistično delovanje na receptorja NOD1 in NOD2. Rezultati testov so pokazali, da 3 spojine (spojine 5, 9 in 20) izkazujejo boljšo NOD2 antagonistično aktivnost v primerjavi s spojino vodnico, kot najboljši antagonist NOD2 naše serije spojin pa se je izkazala spojina 20. Večina novo sintetiziranih antagonistov NOD2 je imela primerljivo antagonistično delovanje tudi na receptor NOD1. Na osnovi rezultatov smo uspeli pridobiti nekaj informacij o odnosu med strukturo in delovanjem naših končnih spojin. Zamenjava benzoilnega dela spojine vodnice z arilsulfonilnim (spojini 5 in 9) ali benzilnim delom (spojina 20) je izboljšala NOD2 antagonistično aktivnost, medtem ko je prisotnost bazičnega centra pri spojinah 7, 11, 14, 16, 18 in 21 neugodno vplivala na NOD2 antagonistično aktivnost.[M. Slivnik]20182020-09-17 13:14:56Magistrsko delo/naloga120278UDK: 543.057:612.017(043.3)COBISS_ID: 4650865sl