Sinteza kovalentnih zaviralcev imunoproteasoma z amino-substituiranim piperidinskim obročemNusdorfer, Nika (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Jukič, Marko (Komentor) imunoproteasom aminopiperidin selektivni zaviralci podenota LMP-7 kovalentni zaviralci proteasoma sinteza proteinovVzdrževanje ravnotežja med sintezo in razgradnjo proteinov v telesu je nujno za njegovo pravilno delovanje. Proteasom je ključni mehanizem v telesu, ki skrbi za optimalno razgradnjo znotrajceličnih proteinov. Konstitutivni proteasom je izražen v večini celic, imunoproteasom pa le v celicah imunskega sistema. Strukturno sta si oba tipa proteasoma zelo podobna, razlikujeta se le v treh katalitičnih podenotah β. Trenutno so na trgu trije neselektivni zaviralci proteasoma, težava katerih so številni neželeni učinki. Načrtovanje in sinteza selektivnih zaviralcev imunoproteasoma bi lahko pomenila nove načine zdravljenja avtoimunskih in rakavih obolenj. Cilj magistrske naloge je bil načrtovanje in sinteza selektivnih kovalentnih zaviralcev imunoproteasoma, ki bi se vezali na aktivno mesto v katalitični podenoti LMP-7. Želeli smo, da se spojine najprej nekovalentno vežejo na podenoto LMP-7 in se tako približajo aktivnemu mestu treoninske proteaze, nato pa bi tvorili kovalentno vez s treoninom preko elektrofilne »bojne glave«. Odločili smo se za uvedbo kloroacetamidnih, metiloksiranskih in epoksiketonskih elektrofilnih centrov na substituiran aminopiperidinski skelet. V vlogi izhodnih spojin smo imeli Boc-(terc-butiloksikarbonil)-zaščitena 3-aminopiperidin in 4-aminopiperidin. Osnovni mehanizem večine reakcij je bila nukleofilna substitucija, izjema je reakcija acidolize. Preden smo odstranili Boc-zaščitno skupino, smo na prostem dušiku tvorili amid s pomočjo kislinskih kloridov in sklopitvenih reagentov. Aminopiperidinski skelet, zaščiten z Boc, smo substituirali z bifenil-4-karbonil kloridom, sintetizirali pa smo tudi aminopiperidinski skelet, na katerega smo pripeli 4-morfolinobenzojsko kislino z uporabo sklopitvenih reagentov. Nato smo spojinam odstranili Boc-zaščito in na prosto aminsko skupino pripeli tri različne elektrofilne centre, ki so se prek amidne vezi povezali na aminopiperidinski skelet. Uspešno smo sintetizirali štiri spojine s kloroacetamidno »bojno glavo«, eno z metiloksiransko »bojno glavo« in tri zaviralce z epoksiketonsko »bojno glavo«. Vseh osem končnih spojin bodo biokemijsko vrednotili na izolirani podenoti LMP-7 imunoproteasoma. [N. Nusdorfer]20182020-09-17 11:06:46Magistrsko delo/naloga120268UDK: 543.057:547.96(043.3)COBISS_ID: 4658545sl