Sinteza predzdravila simvastatina za limfatično absorpcijoBarborič, Tina (Avtor) Mravljak, Janez (Mentor) limfatična absorpcija predzdravilo simvastatin gliceridni mimetik sinteza glicerol 13-distearataBolezni srca in ožilja sodijo med velike javnozdravstvene probleme, saj so najpogostejši vzrok smrti v razvitem svetu kot tudi v državah razvoja. Podatki sicer kažejo, da se umrljivost zaradi bolezni srca in ožilja zmanjšuje, a so še vedno ključno zdravstveno breme pri nas in tudi v drugih razvitih družbah. Eden glavnih dejavnikov tveganja za bolezni srca in ožilja je povišan holesterol, ki mu poljudno rečemo kar »tihi ubijalec«, saj se ga bolniki pogosto ne zavedajo, nezdravljen pa lahko povzroči zelo resne bolezni. Ko sprememba načina življenja ni več dovolj za znižanje holesterola, je zdravljenje z zdravili nuja in ne zgolj priporočilo. Ena od skupin zdravil za zdravljenje dislipidemij so statini, katerih odkritje predstavlja pomemben napredek pri preprečevanju tveganja za nastanek ateroskleroze in njenih zapletov. Eden od predstavnikov statinov je simvastatin, katerega biološka uporabnost pa je zelo omejena z obsežnim jetrnim metabolizmom.V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali dve predzdravili simvastatina za limfatično absorpcijo. Z limfatično absorpcijo se lahko izognemo metabolizmu prvega prehoda v jetrih, posledično pa je višja tudi biološka uporabnost zdravil. Predzdravili simvastatina sta gliceridna mimetika, ki naj bi posnemala prebavo, ponovno esterifikacijo in limfatični transport prehrambnih trigliceridov. Gliceridna mimetika bi se tako združila z lipoproteini in se, namesto absorpcije v portalno kri, absorbirala v limfo. V magistrski nalogi smo najprej optimizirali sintezo glicerol 1,3-distearata, pri čemer smo preizkusili tri različne sinteze poti: sintezo glicerol 1,3-distearata iz 1,3-dihidroksiaceton dimera, iz solketala in neposredno iz glicerola. Ugotovili smo, da je najbolj optimalna sinteza glicerola 1,3-distearata neposredno iz glicerola. Nato smo na glicerol 1,3-distearat pripeli ustrezna distančnika iz glutarne in jantarne kisline. Končni korak naše sinteze pa je bil pripenjanje glicerol 1,3-distearata z ustreznim distančnikom na prosto –OH skupino simvastatina. Obema predzdraviloma smo ovrednotili metabolno pretvorbo predzdravila v simvastatin. Ugotovili smo, da se obe predzdravili metabolizirata pod vplivom jetrnih mikrosomalnih encimov. Po 15 minutah se iz predzdravila z glutaratnim distančnikom sprosti 1,07 % simvastatina, po 30 minutah 1,02 %, po 60 minutah 1,92 % in po 120 minutah 2,60 % simvastaina, medtem ko se iz predzdravila s sukcinatnim distančnikom po 15 minutah sprosti 2,36 % simvastatina, po 30 minutah 4,13 %, po 60 minutah 5,15 % in po 120 minutah 6,30 % simvastatina. Iz rezultatov je razvidno, da se več simvastatina sprosti iz predzdravila s sukcinatnim distančnikom, iz česar lahko sklepamo, da izbira distančnika vpliva na sproščanje simvastatina.[T. Barborič]20182020-09-16 12:30:51Magistrsko delo/naloga120159UDK: 615.272(043.3)COBISS_ID: 4652913sl