Sinteza substituiranih 1H-indazolov in 1H-indolov kot potencialnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze IIαOcepek, Maša (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) topoizomeraza IIαkatalitični zaviralci topo IIα1H-indazolsinteza učinkovinRak je bolezen, ki globalno predstavlja velik zdravstveni izziv. Med uveljavljene tarče za zdravljenje rakavih obolenj sodijo tudi encimi družine DNA topoizomeraz. V nalogi smo se osredotočili na človeško DNA topoizomerazo IIα (topo IIα), ki ima vlogo pri podvajanju DNA in je bolj izražena v hitro delečih se celicah, tudi rakavih. Naš cilj je bil zavreti delovanje topo IIα z ustavitvijo katalitičnega cikla preko vezave spojin na tarčno vezavno mesto ATP na N-terminalni domeni encima. S pomočjo dveh predhodno odkritih substituiranih 1H-indazolov, ki sta pokazala dobro zaviralno aktivnost na topo IIα (izhodni spojini I in V), smo v nalogi sintetizirali nove analoge, da bi razširili poznavanje povezave med strukturo in delovanjem (SAR) tega razreda spojin. V prvi stopnji smo sintetizirali 6 analogov izhodnih spojin I in V. V nadaljevanju smo z namenom, da bi ovrednotili vlogo 1H-indazola v potencialnih inhibitorjih topo IIα, le-tega zamenjali z 1H-indolom. Pri sintezi smo uporabili dve 1H-indol karboksilni kislini z različnima lokacijama karboksilne skupine. Tako smo sintetizirali 9 novih spojin 7-15. Za razširitev poznavanja SAR smo pridobili še 9 komercialno dostopnih 1H-indazolov 16-24. Vsem sintetiziranim spojinam smo potrdili strukturo s pomočjo spektroskopskih metod in jim določili fizikalno kemijske lastnosti. Vsem spojinam smo z uporabo HTS relaksacijskega testa ovrednotili še biološko aktivnost na topo IIα. V skupini novo sintetiziranih 1H-indazolnih spojin smo pri treh spojinah zaznali šibko zaviranje topo IIα, in sicer največjo pri spojini 3 (RA(250µM)= 69). Pri komercialno pridobljenih 1H-indazolih smo zaznali šibko zaviranje pri treh spojinah 20 (RA(250µM)= 74 %) ter 17 in 21. Tako z uvedenimi spremembami nismo izboljšali zaviralne aktivnosti 1H-indazolov v primerjavi z izhodnima spojinama I in V. V skupini sintetiziranih 1H-indolov smo zaznali šibko aktivnost pri štirih spojinah, 9 (RA(250µM)= 71 %), 15 (RA(250µM)=76 %), 8, in 13. Tako smo odkrili tudi štiri nove šibke 1H indolne zaviralce topo IIα. Za dva 1H-indazola 3 in 20, ki sta pokazala šibko zaviralno aktivnost, smo računsko ovrednotili tudi vezavo v tarčno vezavno mesto za ATP z uporabo metode molekulskega sidranja. V nalogi smo tako poleg sinteze novih spojin pridobili tudi pomembne SAR informacije o substituiranih 1H-indazolih in 1H-indolih kot potencialnih zaviralcih topo IIα, ki bodo služile za nadaljnji razvoj te skupine spojin do novih protirakavih učinkovin.20202020-09-10 08:45:16Magistrsko delo/naloga119634VisID: 75327sl