Sinteza 2-substituiranih derivatov 4-(furan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidina z antagonističnim delovanjem na Tollu podobni receptor 8Tekavec, Sara (Avtor) Sova, Matej (Mentor) Dolšak, Ana (Komentor) Tollu podobni receptorjiTLR8antagonistiavtoimunske bolezniderivati pirimidinaTollu podobni receptorji (TLR) predstavljajo pomemben del prirojene imunosti, ki ima ob vdoru tujka v naš organizem vlogo prve obrambne linije. Med desetimi poznanimi humanimi TLR, katerih naloga je prepoznavanje za patogene in za poškodbe značilnih molekulskih vzorcev (PAMP in DAMP), spada TLR8 v skupino endosomalnih receptorjev in prepoznava ssRNA virusov. Po aktivaciji teh receptorjev se sproži kaskada reakcij, ki na koncu inducira izražanje genov z zapisi za provnetne citokine. V kolikor TLR prepozna tudi telesu lastne molekule, kar je značilno za nekatere avtoimunske bolezni (revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus), je prekomerni imunski odziv smiselno zdraviti z antagonisti. V sklopu magistrske naloge smo na osnovi že znanega antagonista TLR8, ki je bil predhodno odkrit z virtualnim rešetanjem, v okviru štiristopenjske sinteze pripravili sedemnajst končnih spojin, in sicer novih 2-substituiranih derivatov 4-(furan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidina. Uporabljena sinteza je zajemala pripravo 1,3-dikarbonilne spojine, njeno kondenzacijo s S-metilizotiosečnino do pirimidinskega obroča, oksidacijo sulfida do sulfona ter substitucijo izbranega amina z metilsulfonsko skupino na mestu 2 pirimidinskega obroča. Končnim spojinam smo z različnimi analitskimi tehnikami potrdili istovetnost in čistost. Na podlagi rezultatov biokemijskega testiranja smo za sintetizirano serijo naših spojin pridobili nekaj novih informacij o odnosu med strukturo in antagonističnim delovanjem na TLR8. Najmočnejše antagonistično delovanje je izkazala spojina 20, pri čemer smo ugotovili, da hidroksilna skupina ključno prispeva k jakosti delovanja. Poleg te spojine so šibko antagonistično delovanje izkazovale tudi spojine 17 - 19. Vsem štirim spojinam je skupna vsebnost substituiranega benzilamina na mestu 2, kar zaradi možnosti tvorbe hidrofobnih in π-π interakcij pozitivno vpliva na vezavo liganda. Spojina 20 tako predstavlja nov strukturni razred modulatorjev TLR8 in pomembno izhodišče za nadaljnje raziskave in razvoj novih antagonistov TLR8 kot potencialnih učinkovin za zdravljenje avtoimunskih bolezni.20202020-06-25 08:45:39Magistrsko delo/naloga117137VisID: 72994sl