Prospektivno, longitudinalno spremljanje učinkovitosti in varnosti bioloških zdravil pri bolnikih z vnetno revmatsko boleznijo z BioRx.siRotar, Žiga (Avtor) Praprotnik, Sonja (Mentor) revmatoidni artritisankilozirajoči spondilitispsoriatični artritiszaviralec dejavnika tumorske nekrozerituksimabtocilizumabbiološka zdravilalatentna okužba z Mycobacterium tuberculosispresejanje za tuberkulozoCilj Prikaz uporabnosti podatkov iz registra BioRx.si za spremljanje učinkovitosti (hipotezi 1A in 1B) in varnosti (hipoteza 2) bioloških zdravil (bDMARD), ki jih uporabljamo za zdravljenje revmatskih bolezni. Hipoteze 1A. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (RA), pri katerih je prvi zaviralec dejavnika tumorske nekroze (TNFi) odpovedal zaradi neučinkovitosti ali ne prenašanja, je preživetje naslednjega bDMARD odvisno od mehanizma njegovega delovanja. 1B. Pri bolnikih z RA, ankilozirajočim spondilitisom (AS) in psoriatičnim artritisom (PsA) ni razlik v preživetju med različnimi TNFi, npr. golimumaba v primerjavi z ostalimi TNFi (oTNFi). 2. Presejanje latentne okužbe z M. tuberculosis (LTBI) pri bolnikih z RA, AS in PsA pred začetkom zdravljenja s TNFi slovenski revmatologi izvajamo v dveh korakih. Prvi korak vključuje anamnezo, tuberkulinski kožni test in pregledno rentgensko sliko prsnih organov. V primeru odklonov v prvem koraku, opravi drugi korak pulmolog, ki po svoji presoji naroči dodatne preiskave in predpiše kemoprofilakso TB. Ta pristop zagotavlja primerljivo nizko pojavnost tuberkuloze pri bolnikih, izpostavljenih TNFi, kot je opisano v dostopni literaturi. Zasnova raziskave, metode in preiskovanci Vsi slovenski revmatologi preko spletnega vmesnika prispevajo podatke v nacionalni register BioRx.si. Podatke o učinkovitosti in varnosti bDMARD zbiramo od leta 2008 za RA, od leta 2010 pa tudi za AS in PsA. V raziskovalne namene lahko podatke iz registra analiziramo na različne načine. Pri vseh analizah smo za opredelitev trenutno preučevane skupine bolnikov uporabili ustrezne opisne statistične metode. Za preučevanje hipotez 1A in 1B smo ocenjevali preživetje bDMARD, ki je sestavljeni kazalec učinkovitosti in varnosti zdravila, z metodami po Kaplan Meierju in Coxu. Za preverbo hipoteze 2 smo pojavnostno stopnjo TB (TB IR) izračunali upoštevaje Poissonovo razporeditev. Za določitev po starosti in spolu standardizirane TB IR smo uporabili neposredno metodo standardizacije. Standardno populacijo je predstavljala slovenska populacija, razdeljena po spolu v 5 letna starostna obdobja. Izračunali smo tudi standardizirano pojavnostno stopnjo (SIR) v primerjavi s splošno slovensko populacijo. Rezultati 1A. 238/688 bolnikov, ki so kot prvi bDMARD prejeli TNFi, smo po prekinitvi zdravljenja z njim zdravili z drugim bDMARD: 130 drug TNFi in 108 rituksimab (31.5%) ali tocilizumab (68.5%) (ne-TNFi). Aktivnost bolezni pred začetkom zdravljenja z drugim bDMARD in prekinitev zdravljenja s prvim TNFi zaradi izostanka ali izgube učinkovitosti sta bila prepoznana kot možna dejavnika pristranosti. Zdravljenje z ne-TNFi je bilo imelo statistično pomembno prednost pred zdravljenjem z drugim TNFi (test log rank, p=0.000). Prednost se je ohranila tudi po analizi, ki je upoštevala učinke možnih dejavnikov pristranosti v z inverznimi verjetnostmi obteženemu Coxovemu modelu (HR 4.39; 95% CI 2.62–8.01, p <0.001). 1B. Med 7 letnim opazovanjem je 24 slovenskih revmatologov iz 8 centrov prispevalo podatke za 368 bolnikov izpostavljenih golimumabu 849 bolnik let (BL), in 1.654 bolnikov, izpostavljenih ostalim TNFi (oTNFi) 3,321 BL. Dve leti od začetka zdravljenja se deleži bolnikov, ki so še prejemali golimumab ali oTNFi niso bistveno razlikovali: pri RA 53% proti 47%, pri AS 67% proti 65%, in pri PsA 59% proti 59%. Surova in prilagojena razmerja tveganj za prekinitev zdravljenja z golimumabom se niso pomembno razlikovala med za bDMARD-naivnimi in -izkušenimi bolniki ne glede na indikacijo. Nasprotno so bila surova in prilagojena razmerja tveganj za prekinitev zdravljenja v skupini bDMARD-izkušenih bolnikov z AS in PsA, zdravljenih z oTNFi, pomembno zvečana. 2. Med 2.429 bolniki, izpostavljenimi vsaj enemu TNFi, skupno 10.445 (49% RA, 33% AS, and 18% PsA) bolnik let (BL), jih je 99% zaključilo presejanje za latentno okužbo z M. tuberculosis, 6% jih je prejelo kemoprofilakso TB. Šest bolnikov z RA (3 adalimumab, 3 certolizumab), 2 s PsA (2 golimumab) in 0 z AS je zbolelo s TB. 5/8 je imelo miliarno TB, 3/8 pljučno TB, 2 bolnika sta umrla. Po starosti in spolu standardizirane TB IR (95% CI) na 100.000 BL/SIR (95% CI), v primerjavi s splošno slovensko populacijo za trenutno izpostavljenost TNFi, so bile za celotno kohorto 52 (0–110)/6,7 (0,6–80), za RA 47 (0–110)/6,1 (0,3–105) in za PsA 45 (0–109)/5,8 (0,3–112). Zaključki 1A. Ne glede na razlog za odpoved prvega TNFi, je drugi TNFi odpovedal prej kot ne-TNFi. 1B. Preživetje golimumaba pri bolnikih z RA, AS in PsA v Sloveniji je bilo primerljivo z njegovim preživetjem v bogatejših zahodno evropskih državah. Opazili smo tudi, da je imel v primerjavi z oTNFi, golimumab boljše preživetje pri za bDMARD-izkušenih bolnikih z AS in PsA. 2. TB IR pri slovenskih bolnikih z RA, AS in PsA, zdravljenih s TNFi, je bila primerljiva s TB IR v za TB ne-endemskih državah, čeprav je kemoprofilakso TB prejela manj kot desetina bolnikov.20202020-06-14 07:15:56Doktorsko delo/naloga116866VisID: 13139COBISS_ID: 21544707sl