Sinteza in vrednotenje derivatov 1-(2-(piperidin-1-il)etil)pirolidin-2-ona kot selektivnih zaviralcev butirilholin esterazeErjavec, Martina (Avtor) Hrast, Martina (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazazaviralci butirilholin esterazeAlzheimerjeva bolezen (AB) je kronična, nevrodegenerativna ireverzibilna bolezen. Predstavlja 70 % vseh oblik demence in se primarno kaže z izgubo spomina, večinoma se pojavlja pri starostnikih. Etiopatogeneza AB je kompleksna s številnimi mehanizmi nastanka. V ospredju je holinergična hipoteza nastanka AB, ki opisuje najznačilnejšo nevrotransmitersko spremembo v sinapsah, pomanjkanje acetilholina (ACh). Poleg slednje, se veliko pozornosti namenja tudi hipotezam o amiloidnih plakih in nastanku nevrofibrilarnih pentelj, hipotezi o oksidativnem sresu, hipotezi o propadanju sinaps in hipotezi o porušenem ravnovesju kovinskih ionov, ki imajo pomembno vlogo v razvoju AB. Zaradi kompleksnosti bolezni še niso razvili zdravila, ki bi bolezen popolnoma pozdravilo. Trenutno so v uporabi zdravila, ki temeljijo na uporabi zaviralcev acetilholin esteraze (AChE). Poleg AChE z napredovanjem bolezni vse večjo vlogo pridobiva butirilholin esteraza (BChE), saj je le-ta odgovorna za večino razgrajenega ACh v nevronih bolnikov in zato postaja atraktivna tarča za zdravljenje AB. Na podlagi znanega zaviralca BChE, ki so ga odkrili s pomočjo programa LiSiCA, smo v okviru magistrske naloge pripravili manjšo knjižnico analogov tega zaviralca tako, da smo na benzenov obroč zaviralca uvedli različne substituente, pri tem pa ohranili osnovno strukturo spojine vodnice nespremenjeno. Pri sintezi smo izhajali iz nipekojske kisline, ki smo jo preko Weinrebovega amida pretvorili v aldehid. Slednjega smo v Wittigovi reakciji pretvorili v stirilpiperidine, po odščiti Boc zaščitne skupine pa smo sekundarni amin alkilirali z 1-(2-bromoetil)pirolidin-2-onom in izolirali končne spojine. Zaviralno delovanje spojin smo ovrednotili z Ellmanovo metodo na rekombinantni humani BChE (hBChE). Izmed vseh sintetiziranih spojin se je kot najmočnejši zaviralec izkazala spojina 34 (IC50 = 36 nM). Sintetizirane spojine so selektivne, saj imajo za enega do treh velikostnih razredov močnejše zaviralno delovanje na hBChE v primerjavi z encimom rekombinantne humane AChE (hAChE).20202020-06-06 08:45:02Magistrsko delo/naloga116734VisID: 72927sl