Preučevanje odnosa med strukturo in delovanjem pri substituiranih derivatih nitroksolinaČinč Ćurić, Laura (Avtor) Sosič, Izidor (Mentor) derivati nitroksolinakatepsin Bnapredovanje tumorjanitriranjeselektivni zaviralciKatepsin B je človeška lizosomska peptidaza, ki se normalno pojavlja v telesu. Posebnost katepsina B je t.i. zaporna zanka, ki mu omogoča endo- in eksopeptidazno aktivnost. Njegova fiziološka vloga je razgradnja proteinov v lizosomu, poleg tega pa so odkrili tudi bolj specifične funkcije, ki jih opravlja npr. v sekretornih celicah. Prekomerno povečana aktivnost katepsina B lahko vodi v procese tumorske progresije. V tumorskem tkivu je bilo pokazano, da katepsin B razgrajuje zunajcelični matriks in omogoča razrast tumorja ter angiogenezo, povečana koncentracija in aktivnost katepsina B pa predstavljata tudi pomemben diagnostični in prognostični tumorski kazalec. Ker je njegova aktivnost najbolj izražena na obrobju tumorja, ga lahko zaviramo z majhnimi sinteznimi molekulami, ki lahko tvorijo reverzibilne ali ireverzibilne interakcije v aktivnem mestu encima. V dosedanjih raziskavah je bilo pri zaviralcih katepsina B precej pozornosti namenjeno nitroksolinu (8-hidroksi-5-nitrokinolinu), sicer znani protibakterijski učinkovini. V več študijah je bilo namreč dokazano, da učinkovito zavira endopeptidazno aktivnost katepsina B. V magistrski nalogi smo sintetizirali različne derivate nitroksolina ter izbrane spojine biokemijsko ovrednotili na izoliranem katepsinu B, da bi preverili njihovo zaviralno aktivnost. Derivati so se razlikovali po substituentih na obročnem mestu 2 pri nitroksolinskem skeletu, poleg tega smo nitro skupino na mestu 5 zamenjali s klorom, da bi preverili vpliv tovrstne substitucije na zaviralno aktivnost spojin. Nekaj modifikacij izhodnega nitroksolina smo izvedli tudi na mestu 7. Ugotovili smo, da je spojina 3 imela enak mehanizem zaviranja kot nitroksolin. Kljub slabšemu zaviranju endopeptidazne aktivnosti v primerjavi z nitroksolinom je spojina 3 izkazovala boljše zaviranje eksopeptidazne aktivnosti od nitroksolina. Z enako afiniteto kot nitroksolin je endopeptidazno aktivnost zavirala spojina 2, in sicer z mehanizmom akompetitivnega zaviranja. Spojina 2 je tudi izkazovala boljše zaviranje eksopeptidazne aktivnosti od nitroksolina. Pridobljeni rezultati predstavljajo nov kamen v mozaiku do sedaj pripravljenih zaviralcev katepsina B s kinolinskim skeletom in hkrati tvorijo temelje za pripravo dodatno optimiziranih zaviralcev.20202020-03-24 08:45:03Magistrsko delo/naloga114883VisID: 72840sl