Vpliv izbranih polimorfizmov matriksnih metaloproteinaz na odgovor na zdravljenje in potek bolezni pri bolnikih z malignim mezoteliomomŠtrbac, Danijela (Avtor) Kovač, Viljem (Mentor) Dolžan, Vita (Komentor) maligni mezoteliommatriksne metaloproteinazegenski polimorfizmiOzadje: Maligni mezoteliom (MM) je redka bolezen s kratkim celokupnim preživetjem (CP). Matriksne metaloproteinaze (MMP) imajo širok biološki vpliv na napredovanje bolezni, nastanek zasevkov in apoptozo. Izražanje MMP je povezano s preživetjem pri MM. Cilj naše raziskave je bil preveriti vpliv genetske variabilnosti genov MMP na tveganje za nastanek in preživetje pri MM. Želeli smo tudi raziskati povezavo med genetskimi polimorfizmi in izražanjem MMP9 ter vpliv serumske koncentracije MMP9 na preživetje in napredovanje MM. Metode: V prvi del naše raziskave, kjer smo določali tveganje za nastanek MM, smo vključili 236 bolnikov in 161 zdravih krvodajalcev. Z alelno specifičnim PCR (KASPAR) smo določili deset polimorfizmov v treh genih MMP: MMP2 rs243865, rs243849 and rs7201, MMP9 rs17576, rs17577, rs2250889 in rs20544, ter MMP14 rs1042703, rs1042704 in rs743257. V drugem delu smo pri 199 bolnikih z MM preverjali pomen polimorfizmov MMP kot prognostičnih bioloških označevalcev. V tretjem delu raziskave smo pri 110 bolnikih določili izražanje MMP9 v serumu. Za statistično analizo smo uporabili aditivni in dominatni genetski model. Povezavo polimorfizmov s tveganjem za MM smo predstavili z razmerjem obetov (OR) in intervalom zaupanja (95% CI) izračunanimi z metodo logistične regresije. Vpliv serumske koncentracije MMP9 na preživetje in povezave s polimorfizmi MMP9 smo preverili z neparametričnimi testi, logistično in Coxovo regresijsko metodo. Rezultati: Nosilci vsaj enega polimorfnega alela MMP2 rs243865 so imeli manjše tveganje za nastanek MM (OR = 0,66, 95% CI = 0,44&#8210;1,00; P = 0,050). Povezava je bila še bolj značilna pri bolnikih izpostavljenih azbestu, med katerimi so nosilci vsaj enega polimorfnega alela imeli pomembno manjše tveganje za MM (OR = 0,55, 95% CI = 0,35&#8210;0,86; P = 0,009). Nosilci vsaj enega polimorfnega alela MMP9 rs2250889 so imeli krajši čas do napredovanja bolezni (6,07 vs. 10,03 mesecev, HR = 2,45, 95% CI = 1,45-4,14, p = 0,001) in krajše celokupno preživetje (9,23 vs. 19,2 mesecev, HR = 2,39, 95%CI = 1,37-4,18, p = 0,002). Nasprotno so imeli nosilci vsaj enega polimorfnega alela MMP9 rs20544 daljši čas do napredovanja bolezni (10,93 vs. 9,40 mesecev, HR 0,57 95%CI = 0,38-0,86 p = 0,007) in daljše celokupno preživetje (20,67 vs. 13,50 mesecev, HR 0,56 95%CI = 0,37-0,85, p = 0,007). Srednja serumska koncentracija MMP je bila pred zdravljenjem 706,7 (499,6-1224,9) ng/ml, po zdravljenju 440,5 (255,9-685,2) ng/ml in ob napredovanju bolezni 502,8 (307,2-851,4) ng/ml. Po kemoterapiji je bila razlika srednjih vrednosti MMP9 -286.3 (-607.3 do -70.2) ng/ml (P<0,001) za 87 bolnkov (79,8%). Tudi ob napredovanju bolezni je imelo 47 (65,3%) bolnikov nižjo serumsko koncentracijo MMP9, kot pred zdravljenjem. Srednja vrednost spremembe je bila 163,7 (-466,6 to 108,6) ng/ml (P = 0,001). Bolniki s slabšim stanjem zmogljivosti so imeli pred pričetkom zdravljenja višjo serumsko koncentracijo MMP9 kot ostali bolniki (P = 0,010). S koncentracijo serumskega MMP9 pred zdravljenjem je bil povezan samo MMP9 rs17576 (P=0,041). Zaključki: Polimorfizem MMP2 rs243865 ima lahko zaščitno vlogo pred razvojem malignega mezotelioma (MM). Dva izmed preiskovanih polimorfizmov, MMP9 rs2250889 in MMP9 rs20544 sta povezana s preživetjem bolnikov z MM in bi lahko služila kot prognostična označevalca. Srednja serumska vrednost MMP9 se je razlikovala pred in po koncu zdravljenja MM, vendar razlika ni bila statistično pomembna. Serumska koncentracija MMP9 in značilni polimorfizmi MMP bi lahko doprinesli k boljši napovedni vrednosti sestavljenih bioloških označevalcev pri MM.20192019-06-29 07:15:05Doktorsko delo/naloga108349VisID: 11629COBISS_ID: 300870144sl