Sinteza konjugatov benzotiazolpirolamidnih zaviralcev DNA-giraze B s sideroforiKocmur, Petra (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) DNA-girazasideroforzaviralecstrategija trojanskega konjakonjugatZaradi množične uporabe protibakterijskih učinkovin se je pojavila odpornost bakterij proti protibakterijskim učinkovinam, ki z leti dobiva vse večje razsežnosti. Bakterijska DNA-giraza in topoizomeraza IV sta encima, ki uravnavata topologijo DNA pri njenem podvajanju. Oba encima imata podobno strukturo, zato lahko z isto učinkovino zaviramo oba encima hkrati in na ta način dosežemo protibakterijsko delovanje. V primeru takšnih učinkovin se razvoj odpornosti bakterij zaradi mutacij tarče upočasni. Siderofori so molekule, ki vežejo železo v okolju in ga prenesejo v bakterijsko celico. Ta sistem privzema lahko zlorabimo s strategijo trojanskega konja, in sicer tako, da bakterija privzame siderofor, na katerega je vezana protibakterijska učinkovina. Na ta način lahko povečamo privzem učinkovine v bakterijo. Naš cilj je bil sinteza novih potencialnih zaviralcev DNA-giraze B, in sicer konjugatov zaviralcev encima z mimetiki sideroforov. Slednje smo v več stopnjah sintetizirali iz kojične kisline, kot zaviralce DNA-giraze B pa smo uporabili derivate benzotiazolpirolamida. Za spremljanje poteka reakcij in identifikacijo spojin smo uporabljali kromatografske in spektroskopske metode. Poleg znanega zaviralca DNA-giraze smo želeli pripraviti tudi novega, vendar smo imeli težave pri uvedbi hidroksilne skupine na benzotiazolni obroč. Konjugacija zaviralca s sideroforom je bila uspešna in tako smo pridobili končni spojini 21 in 22. Določili so jima zaviralno aktivnost na rekombinantni DNA-girazi ter aktivnost proti po Gramu pozitivnim in negativnim bakterijam. Nobena od pripravljenih spojin ni dosegla želenega protibakterijskega delovanja. Na rekombinanti DNA-girazi sta dosegli zaviralno aktivnost v mikromolarnem območju, želeli pa smo doseči nanomolarno območje. Vzrok za nizko aktivnost je najverjetneje v tem, da siderofora končnih spojin v primerjavi s podobnimi predhodno sintetiziranimi spojinami, ki imajo večjo aktivnost, tvorita šibkejše vezi s tarčo. Izsledki magistrske naloge pomembno prispevajo k nadaljnjemu razvoju potencialnih protibakterijskih učinkovin z uporabo strategije trojanskega konja, s katero želimo povečati privzem zaviralca v bakterijsko celico z izkoriščanjem sistema za transport železa.20192019-06-11 08:49:21Magistrsko delo/naloga107973VisID: 67189sl