Genetske značilnosti otrok s periodičnim vročinskim sindromom z aftami, tonzilitisom in adenitisomPerko, Daša (Avtor) Avčin, Tadej (Mentor) Debeljak, Maruša (Komentor) PFAPAavtoinflamatorne bolezniperiodični vročinski sindromponavljajoče vročineaftetonzilitisadenitisklinične značilnostigenetske značilnostigenetsko ozadjeinflamasomspremembe z nizko penetrancovariabilna ekspresivnostAvtoinflamatorne bolezni so heterogena skupina bolezni, za katere je značilno sterilno in kronično vnetje v odsotnosti specifičnih avtoprotiteles in antigen-specifičnih T celic. Periodični vročinski sindrom z aftami, faringitisom in adenitisom (PFAPA) je najpogostejša avtoinflamatorna bolezen pri otrocih. Na Pediatrični kliniki v Ljubljani je bilo od leta 2006 do konca leta 2016 diagnosticiranih 130 bolnikov. Za sindrom so značilni ponavljajoči se zagoni visoke vročine, afte, vnetje žrela in vratnih bezgavk. Simptomi se začnejo pojavljati v zgodnjem otroštvu, trajajo 2 do 7 dni in se periodično ponavljajo vsakih nekaj tednov. V času med zagoni otroci nimajo težav in v krvi nimajo prisotnih laboratorijskih znakov vnetja. Bolezen je dolgotrajna, vendar pa pri večini bolnikov izzveni pred puberteto brez posledic. PFAPA še vedno velja za sporadičen sindrom. Patogeneza bolezni do zdaj še ni bila pojasnjena, domnevajo pa, da je v patogenezo bolezni lahko vključena signalna pot preko inflamasoma AIM2. Hkrati vedno več študij govori v korist genetskemu ozadju bolezni. Namen naše raziskave je bila klinična opredelitev bolnikov s PFAPA, ki se vodijo na Pediatrični kliniki v Ljubljani, in dodatna pojasnitev patogeneze sindroma PFAPA na osnovi ugotovljenih genetskih značilnosti. Zaradi prekrivajoče klinične slike smo analizirali gene, ki so povezani z nastankom ostalih, dednih periodičnih vročinskih sindromov (MEFV, NLRP3, MVK, TNFRSF1A), ter gene, ki so se nam zaradi svojega delovanja in povišanega proteinskega nivoja pri bolnikih s PFAPA zdeli možni kandidatni geni (AIM2, PYCARD, SPAG7, SAA1, SAA2, CXCL10, CXCL9 in CXCR3). V raziskavo o kliničnih značilnostih smo vključili 114 bolnikov s sindromom PFAPA, 66 fantov in 48 deklet. Podatke smo pridobili iz razpoložljive medicinske dokumentacije. Pomemben del naše raziskave je bila tudi opredelitev pojavljanja bolezni PFAPA pri družinskih članih, kjer so rezultati pokazali, da ima 70 % bolnikov pozitivno družinsko anamnezo, pri čemer je imela polovica bolnikov več kot enega družinskega člana z anamnezo PFAPA. Ta ugotovitev govori v korist genetskemu ozadju bolezni. V raziskavo o genetskih značilnostih smo vključili 80 bolnikov, kjer smo z metodama PCR in sekvenčno reakcijo opredelili spremembe v preiskovanih genih, z metodo alelne diskriminacije pa smo določene spremembe opredelili tudi pri zdravih preiskovancih ter pri dodatnih 19 bolnikih s PFAPA. Skupno smo v 12 genih opredelili 83 različnih sprememb. Spremembe z možnim vplivom na vnetni proces so bile odkrite v genih MEFV, NLRP3, TNFRSF1A in CXCL10 pri 23 bolnikih. Sedem od teh bolnikov je imelo po dve različni spremembi. Večinoma so to spremembe, ki so bile odkrite pri bolnikih z drugimi dednimi periodičnimi vročinskimi sindromi oziroma bolnikih z drugimi imunsko pogojenimi boleznimi. Najbolj zanimiva je bila novoodkrita sprememba v genu NLRP3, p.Pro200Thr, odkrita pri dveh bolnikih, ki po analizi in silico s spletnim orodjem CADD velja za patološko. Domnevamo, da imajo te spremembe večinoma nizko penetranco in same niso zadostne za pojav tipične slike drugih avtoinflamatornih bolezni, zelo verjetno pa imajo vpliv na povečano dovzetnost za sprožitev vnetnega procesa in tako lahko prispevajo k patogenezi sindroma PFAPA. Na osnovi izsledkov raziskave sklepamo, da je PFAPA rezultat delovanja različnih sprememb z nizko penetranco in variabilno ekspresivnostjo v različnih genih v kombinaciji z epigenetskimi dejavniki in dejavniki iz okolja, ki skupaj vodijo v razvoj enotne klinične slike sindroma PFAPA.20192019-04-07 07:45:06Doktorsko delo/naloga107379VisID: 11539COBISS_ID: 5968044sl