BRCA1/2 STATUS IN KLINIČNO-PATOLOŠKE ZNAČILNOSTI PRI BOLNICAH Z DVOJNIM PRIMARNIM RAKOM JAJČNIKOV IN DOJK TER PRI BOLNICAH Z EPITELNIM RAKOM JAJČNIKOVCvelbar, Mirjam (Avtor) Hočevar, Marko (Mentor) BRCA1/2 genagerminalne mutacijerak jajčnikovrak dojkdvojni primarni rakgenetsko svetovanjegenetsko testiranjeUvod: Germinalna mutacija (patogena ali verjetno patogena različica) v enem od dveh tumor-supresorskih genov BRCA1 ali BRCA2 pomeni dedno predispozicijo za določene vrste raka, kar pri ženskah pomeni visoko ogroženost za raka dojk in za raka jajčnikov. Kadar se pri isti osebi pojavita oba raka, in sicer sinhrono ali metahrono, govorimo o dvojnem primarnem raku jajčnikov in dojk (DPRJD). Verjetnost BRCA1/2 mutacije je takrat pričakovano bistveno večja kot pri enojnem raku. DPRJD velja zato za indikacijo za genetsko onkološko svetovanje in testiranje, ki je po ASCO priporočilih indicirano vedno, kadar je verjetnost za prisotnost mutacije večja od 10%. Začetni matematični izračuni (Berry 1997) in izsledki prvih, majhnih raziskav so kazali, da pri bolnicah z DPRJD frekvenca BRCA1/2 mutacij znaša 87-100%. Tudi že sam pojav epitelnega raka jajčnika (ERJ), in to ne glede na družinsko anamnezo, po podatkih novejših raziskav predstavlja večjo verjetnost germinalne BRCA1/2 mutacije, kot je veljalo doslej, in sicer do 17%. ERJ pri mlajši ženski, pred 50. letom starosti, pa po podatkih iz novejše mednarodne literature kaže na še večjo verjetnost germinalne BRCA1/2 mutacije, in sicer do 23%. Kljub temu ob začetku naše raziskave sam ERJ v Sloveniji še ni bil vključen med indikacije za genetsko svetovanje. Nekateri avtorji so ob tem že tudi opozarjali, da lahko zgodnja ugotovitev BRCA1/2 statusa pri bolnicah z ERJ pomeni drugačen način zdravljenja, glede na različno kemosenzitivnost in glede na takrat že potekajoče klinične raziskave s PARP inhibitorji. Ali gre pri bolnicah z DPRJD in tistih s solitarnim ERJ pred 45. letom ter prisotno/odsotno BRCA1/2 mutacijo za isto bolezen, še ne vemo, saj razlike v kliničnih in patoloških značilnostih pri BRCA1/2 pozitivnih in pri BRCA1/2 negativnih bolnicah doslej v mednarodni literaturi še niso bile v celoti analizirane. Namen: Naš namen je bil ugotoviti frekvenco germinalnih mutacij v BRCA1/2 genih pri bolnicah, ki so zbolele za (I) DPRJD oz. za (II) ERJ pred 45. letom, ter primerjati klinično-patološke značilnosti skupine bolnic z germinalno BRCA1/2 mutacijo in skupine bolnic brez germinalne BRCA1/2 mutacije . Hipoteze: 1. DPRJD je največkrat posledica germinalne BRCA1/2 mutacije. 2. BRCA1/2 pozitivna in BRCA1/2 negativna podskupina bolnic z DPRJD se razlikujeta glede družinske anamneze in glede klinično-patoloških značilnosti. 3. Frekvenca germinalnih BRCA1/2 mutacij pri bolnicah z ERJ pred 45. letom starosti v Sloveniji je nad 10 %. 4. BRCA1/2 pozitivna in BRCA1/2 negativna skupina bolnic z ERJ pred 45. oz. 50. letom starosti se med seboj razlikujeta glede klinično-patoloških značilnosti. Bolnice in metode: Ad I. Raziskava o BRCA1/2 statusu in klinično-patoloških značilnostih pri bolnicah z DPRJD je bila retrospektivna analiza genetskih in klinično-patoloških podatkov bolnic z DPRJD, obravnavanih v Ambulanti za genetsko onkološko svetovanje na Onkološkem inštitutu Ljubljana v letih 2002-2008. Te rezultate smo primerjali z analizo klinično-patoloških podatkov večje skupine netestiranih bolnic z DPRJD. Genetsko obravnavanih in testiranih bolnic je bilo 20 (ostalih 32 še živečih se na vabilo ni odzvalo); netestiranih bolnic z dostopnimi kliničnimi podatki, vključenih v kontrolno skupino, pa je bilo 51. Ad II. Raziskava o genetskem testiranju, BRCA1/2 statusu in klinično-patoloških značilnostih pri bolnicah z ERJ pred 45. (50). letom starosti je bila prospektivna raziskava, prijavljena in izvedena na Onkološkem inštitutu Ljubljana v letih 2012-2015. V Ambulanto za genetsko onkološko svetovanje smo povabili še žive, opravilno sposobne bolnice, ki so bile v letih 1999-2008 terapevtsko obravnavane na Onkološkem inštitutu Ljubljana zaradi primarnega ERJ. Genetskega svetovanja in tudi testiranja in sodelovanja v raziskavi z informiranim soglasjem se je udeležilo 22 bolnic od 51 povabljenih. Skupno s 5 predhodno testiranimi bolnicami je skupina preiskovank štela 27 bolnic. Mutacijsko presejanje preiskovank je zajemalo popolno analizo vseh eksonov BRCA1 in BRCA2 gena. Dodatno smo nato v raziskavo retrospektivno vključili še podatke bolnic z ERJ v starosti 45 do 49 let, ki so zbolele v letih 1999-2010, bile zdravljene na Onkološkem inštitutu in so bile genetsko testirane. Rezultati: Ad I: Ugotovili smo, da je bilo 60% (12 od 20) testiranih bolnic z DPRJD BRCA1/2 pozitivnih, od teh 75% (9) BRCA1 in 25% (3) BRCA2. Glede družinske anamneze smo našli trend večjega deleža raka dojk v I. kolenu pri pozitivni skupini. Glede starosti ob diagnozi prvega raka, glede stadija raka jajčnikov in glede histološkega tipa raka jajčnikov nismo našli značilnih razlik. Glede gradusa raka jajčnikov je bil pri BRCA1/2 pozitivnih značilno višji delež visokega gradusa raka jajčnikov. Glede raka dojk je bil pri BRCA1/2 pozitivnih značilno višji delež dvojnega primarnega raka dojk. Glede preživetja ni bilo značilne razlike med BRCA1/2 pozitivnimi in negativnimi; bila pa je značilna razlika med testiranimi in netestiranimi, in sicer so testirane bolnice imele daljše preživetje. Ad II: Delež sodelujočih glede na povabljene bolnice z ERJ je bil 43,1%. V skupini 27 povabljenih in testiranih bolnic z ERJ pred 45. letom je bilo najdenih 5 mutacij. Delež BRCA1/2 pozitivnih bolnic je bil 18,5%. Ugotovljene so bile 4 BRCA1 mutacije in 1 BRCA2 mutacija. V razširjeni skupini 42 testiranih bolnic z ERJ pred 50. letom je bilo najdenih 14 BRCA1/2 mutacij. Delež BRCA1/2 pozitivnih bolnic v tej razširjeni, delno selekcionirani skupini, je bil 33,3%. Ugotovljenih je bilo 11 BRCA1 mutacij in 3 BRCA2 mutacije. Prisoten je bil značilno večji delež pozitivne družinske anamneze raka jajčnikov v prvem kolenu pri BRCA1/2 pozitivnih bolnicah. Povprečna starost ob diagnozi ERJ je bila pri BRCA1/2 pozitivnih bolnicah značilno višja. Kljub temu pa je bila ugotovljena BRCA1/2 mutacija pri bolnici, stari komaj 24 let. Delež ERJ kot drugega primarnega raka je bil v skupini BRCA1/2 pozitivnih bolnic značilno višji. Ugotovljen je bil mejno značilno večji delež prvega stadija ERJ v skupini BRCA1/2 negativnih bolnic (60,7% vs. 26,7% pri pozitivnih; p=0,055). Glede histološkega tipa ERJ ni bilo statistično značilnih razlik med skupinama in delež seroznega tipa je bil skoraj enak (40% pri BRCA1/2 pozitivnih vs. 46% pri negativnih). Glede gradusa (stopnje diferenciacije) je bil ugotovljen značilno večji delež visoko-gradusnih (G2 in G3) ERJ v BRCA1/2 pozitivni skupini (66,7 % vs. 21,4% v negativni skupini; p=0,008). Ugotovljen pa je bil tudi primer mejno-malignega epitelnega tumorja jajčnika v BRCA1/2 pozitivni skupini. Zaključki: Ad I: Bolnice z DPRJD imajo v 60% prisotno germinalno BRCA1/2 mutacijo. BRCA1/2 pozitivna podskupina ima značilno višji gradus raka jajčnikov in značilno večji delež multiplega primarnega raka dojk. Ad II: Bolnice z ERJ pred 45. letom imajo v 18,5% germinalno BRCA1/2 mutacijo in zato izpolnjujejo kriterij za prediktivno genetsko testiranje. Skupaj z neposredno terapevtsko koristjo testiranja, zaradi možne uvedbe PARP inhibitorjev za BRCA1/2 pozitivne bolnice, obstaja zdaj dvojni razlog za genetsko testiranje (in ne le svetovanje) za vse bolnice z ERJ pred 50. letom starosti. BRCA1/2 pozitivne bolnice z ERJ pred 50. letom starosti imajo ERJ višjega gradusa in višjega stadija. Pri skoraj polovici BRCA1/2 pozitivnih bolnic z ERJ pred 50. letom starosti je bil ERJ histološko opredeljen kot endometrioidni tip ERJ. Pri klinični obravnavi bolnic z ERJ je pomembno upoštevati, kdaj je bila histološka diagnoza postavljena, ker je visoko-gradusni endometrioidni tip ERJ vse pogosteje preklasificiran v visoko-gradusni serozni tip, to pa spremeni terapevtske možnosti glede uporabe PARP inhibitorjev. Možni so tudi drugi tipi ERJ. Zato moramo za BRCA1/2 testiranje upoštevati vse bolnice z ERJ pred 50. letom in ne samo tistih z visoko-gradusnim seroznim ERJ.20182018-12-19 07:45:02Doktorsko delo/naloga105819VisID: 11464COBISS_ID: 298155264sl