Analiza sistemskih motenj v metabolizmu jeter z modelom SteatoNetCvitanović Tomaš, Tanja (Avtor) Rozman, Damjana (Mentor) Moškon, Miha (Komentor) sistemska medicinaobjektno orientirano modeliranjejetraalkoholspolni dimorfizembiosinteza holesterolametabolizemSistemski pristopi so ključni pri razumevanju kompleksnih bioloških sistemov, zato smo jih uporabili na primeru jeter. S sistemskimi pristopi k analizi na osnovi modela SteatoNet smo pridobili vpogled v celovit metabolizem jeter ter komunikacijo med jetri in drugimi tkivi. Različne prilagoditve modela SteatoNet aktualnim področjem raziskav s področja hepatologije so odprle vrata razumevanju bioloških procesov, ki jih še ne razumemo v celoti. Z modelom SteatoNet smo in silico testirali izbitje gena Cyp51 iz biosinteze holesterola v jetrih, kar je pokazalo, da adipozno tkivo poveča sintezo ketonskih teles in zmanjša hidrolizo trigliceridov. Pri modeliranju sinteze holesterola smo uporabili tako naše lastne eksperimentalne podatke iz meritev v jetrih miši s pogojno izbitim genom Cyp51 v jetrih kot tudi podatke iz literature. Med procesom validacije modela sinteze holesterola smo kot izjemno pomemben dejavnik opredelili tudi hormonski vpliv, zato smo model SteatoNet prilagodili razlikam med spoloma. Razlike so glede na podatke iz literature v izražanju spolnih hormonov in dinamiki rastnega hormona. Prilagojeni model smo poimenovali LiverSex in predstavlja prvi matematični model presnove jeter, s katerim lahko preiskujemo razlike med spoloma. Model LiverSex smo validirali z eksperimentalnimi podatki, pridobljenimi iz miši, na katerih smo preverjali vpliv prehrane z različnimi laboratorijskimi krmami. Z občutljivostno analizo modela LiverSex smo opredelili kritične točke v razvoju nealkoholne zamaščenosti jeter pri obeh spolih. Rezultat občutljivostne analize modela LiverSex je izpostavil, da je prav komunikacija med jetri in maščevjem ključna na prvi stopnji razvoja nealkoholne zamaščenosti jeter ter da je to možen razlog za manjšo prevalenco bolezni pri ženskah pred menopavzo. VLDL, shranjevanje trigliceridov v maščobnih kapljicah in/ali razpad maščobnih kislin v ketonska telesa verjetno predstavljajo zaščitne mehanizme, ki ženske pred menopavzo ščitijo pred razvojem nealkoholne zamaščenosti jeter. Pri razgradnji alkohola imajo glavno vlogo prav jetra, zato smo model SteatoNet prilagodili tudi vplivu alkohola na jetra. V model smo vstavili presnovo alkohola, ki inhibira dva koraka glukoneogeneze, in sicer presnovo piruvata v laktat in oksaloacetata v malat. Tako je nastal model StAlco, ki opisuje biokemijske hepatične posledice prekomernega uživanja alkohola. Model StAlco smo validirali s podatki iz literature. Modela LiverSex in StAlco sta prva računska modela za raziskovanje spolnega dimorfizma jeter in vpliva alkohola na jetra. Predstavljata začetno točko za še boljše razumevanje povezav med jetri in drugimi organi v smislu nastanka z jetri povezanih bolezni. Tovrstne prilagoditve dajejo priložnost novim aplikacijam, kot je npr. personaliziran pristop k diagnostiki in zdravljenju kompleksnih bolezni jeter.20182018-12-06 07:15:07Doktorsko delo/naloga105555VisID: 11455COBISS_ID: 298128128sl