Genetski dejavniki učinkovitosti in varnosti zdravljenja juvenilnega idiopatskega artritisa z metotreksatom in zaviralci tumor nekrotizirajočega faktorja alfaZajc Avramovič, Mojca (Avtor) Avčin, Tadej (Mentor) Juvenilni idiopatski artritismetotreksatzaviralci tumor nekrotizirajočega faktorja alfabiološko zdravljenjegenetski polimorfizmifarmakogenetikaUVOD Juvenilni idiopatski artritis (JIA) spada med pogostejše kronične bolezni otrok. Med zdravili, ki spreminjajo potek bolezni (angl. disease modifying antirheumatic drugs; DMARD), je zdravilo prve izbire metotreksat (MTX). Kadar je zdravljenje z MTX neučinkovito ali pride do hujših neželenih učinkov (NU), je potrebno nadaljevati zdravljenje z biološkimi zdravili. Biološka zdravila, ki jih uporabljamo pri zdravljenju JIA, so najpogosteje zaviralci tumor nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF alfa). Zaenkrat ne poznamo napovednih dejavnikov, kako uspešno in varno bo določeno zdravljenje pri posameznem bolniku. Genetski polimorfizmi v poteh presnove, prenosa in delovanja zdravil so se v preteklih raziskavah izkazali kot pomemben vzrok razlik v odgovoru na zdravljenje in razvoju NU med posameznimi bolniki. NAMEN DELA Namen dela je bil določiti genetske dejavnike za oceno učinkovitosti in varnosti zdravljenja JIA z MTX in zaviralci TNF alfa ter na osnovi naših rezultatov izdelati napovedni model zdravljenja s temi zdravili pri bolnikih z JIA. Dodatno smo želeli opredeliti klinične značilnosti otrok z JIA, ki se zdravijo z MTX ali zaviralci TNF alfa na Pediatrični kliniki v Ljubljani, in sicer spol, starost bolnikov, razporeditev po podtipih, opredeliti učinkovitost in pojav NU ob zdravljenju z omenjenimi zdravili. METODE V raziskavo smo vključili 119 zaporednih bolnikov, zdravljenih z MTX, in 61 bolnikov, zdravljenih z zaviralci TNF alfa na Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana od septembra 2011 do oktobra 2014. Aktivnost bolezni smo ocenjevali z novim merilom aktivnosti bolezni (angl. juvenile arthritis disease activity score; JADAS) JADAS 71. Bolnike, pri katerih v 6 mesecih od začetka zdravljenja ni prišlo do vsaj 30 % izboljšanja ocene JADAS 71, smo definirali kot skupino, neodzivno na zdravljenje. Na zdravljenje neodzivni so bili tudi bolniki, pri katerih je bilo zdravljenje ukinjeno prej kot v 6 mesecih. Zabeležili smo vse neželene učinke. Opravili smo genotipizacijo genetskih polimorfizmov z metodo pomnoževanja nukleinskih kislin v realnem času (PCR). Rezultate smo obdelali z univariantno in multivariantno penalizirano logistično regresijo in Coxovo penalizirano regresijo. REZULTATI Po 6 mesecih zdravljenja je bilo na zdravljenje neodzivnih 25,8 % bolnikov, zdravljenih z MTX, in 14,7 % bolnikov, zdravljenih z zaviralci TNF alfa. Ob zdravljenju z MTX je 54,5 % bolnikov poročalo o NU v skupno 405 bolnikovih letih zdravljenja, 32,8 % bolnikov je imelo NU v GIT, 23,5 % pa porast jetrnih transaminaz. Deset bolnikov (8,4 %) je prekinilo zdravljenje z MTX zaradi NU. Ob zdravljenju z zaviralci TNF alfa je 70,5 % je poročalo o vsaj enem NU, pri več kot tretjini je šlo za blage kožne reakcije, pri 9,8 % bolnikih pa se je pojavila resna alergijska reakcija na infundirano zdravilo. ABCC2 rs2804402 je bil povezan z neodzivnostjo na zdravljenje z MTX po 6 mesecih (p = 0,048). MTHFR rs1801133 (HR 1,41), MTRR rs1801394 (HR 1,18) in ABCC2 rs2273697 (HR 1,05) so bili povezani s časom do uvedbe biološkega zdravljenja. AMPD1 rs17602729 in MTHFD1 rs2236225 (HR 1,61 in 1,55) sta bila povezana z razvojem NU v GIT. Enajst polimorfizmov je bilo povezanih s porastom jetrnih transaminaz: MTRR rs1801394 (HR 2,60), MTHFD1 rs2236225 (HR 1,64 za divji tip), MTHFR rs1801133 (HR 1,12), MTR rs1805087 (HR 1,24 za divji tip), TS*2/*3 (HR 1,01), ATIC rs2372536 (HR 1,24), ABCB1 rs1045642 (HR 1,28), ABCG2 rs2231137 (HR 1,54 za divji tip), SLC19A1 rs1051266 (HR 1,10), ABCC2 rs717620 (HR 1,29) in ABCC2 rs2804402 (HR 1,05). Vsi bolniki, ki so zdravljenje z MTX prekinili zaradi NU, so imeli vsaj en polimorfen alel v MTHFR rs1801131, v primerjavi z le 52,7 % bolniki, ki so MTX dobro prenašali. Noben bolnik, ki je prekinil zdravljenje z MTX zaradi NU, ni imel polimorfnih alelov v MTR rs1805087, ABCG2 rs2231137 in ABCC2 rs2273697 v primerjavi z 31,8 %, 71,8 % in 40,8 % bolnikov, ki so zdravljenje prenašali. Polimorfizmi niso bili povezani z odgovorom na zdravljenje ali z razvojem NU ob zdravljenju z zaviralci TNF alfa. ZAKLJUČEK Z raziskavo smo dobro opredelili klinične značilnosti bolnikov z JIA v Sloveniji, ki se zdravijo z MTX in zaviralci TNF alfa. Genetska raznolikost je bila v naši raziskavi boljši kazalec za razvoj NU kot za napoved učinkovitosti zdravljenja. AMPD1 rs17602729 in MTHFD1 rs223622 sta bila povezana z NU v GIT, drugi je bil skupaj z MTRR rs1801394 tudi najmočneje povezan s hepatotoksičnostjo. MTHFR rs1801131, MTR rs1805087, ABCG2 rs2231137 in ABCC2 rs2273697 so potencialni označevalci za bolnike, ki zdravljenje z MTX prekinejo zaradi NU. MTHFR rs1801133, MTRR rs1801394 in ABCC2 rs2273697 so bili povezani z uvedbo biološkega zdravljenja zaradi neučinkovitosti MTX ali NU. Analizirani polimorfizmi v naši skupini niso vplivali na odgovor na zdravljenje ali na razvoj neželenih učinkov ob zdravljenju z zaviralci TNF alfa. Napovednega modela zdravljenja zaradi šibkih povezav ni bilo mogoče sestaviti.20182018-07-18 07:45:02Doktorsko delo/naloga101982VisID: 10390COBISS_ID: 3914516sl