Sinteza 3,4-dikloro-5-metil-1H-pirol-2-karboksamidnih zaviralcev DNA-giraze in topoizomeraze IVKužat, Alen (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) zaviralci DNA giraze topoizomeraza IV protibakterijske učinkovine prokarionti bakterijska rezistencaŽivimo v času, ko bakterijska rezistenca na protibakterijske učinkovine predstavlja vedno večjo težavo. Zato je potrebno razvijati učinkovine, proti katerim bi bakterije postale težje odporne. Smiselno je torej odkrivati učinkovine, ki bi imele v mikroorganizmih nove tarče, ali pa iste tarče, vendar bi nanje delovale z drugačnim mehanizmom delovanja. Bakterijska DNA-giraza in topoizomeraza IV sta esencialna bakterijska encima, ki nadzorujeta topološko stanje molekule DNA med replikacijo. Oba encima sta že uveljavljeni tarči protibakterijskih učinkovin. Ključni vir energije za delovanje obeh encimov predstavlja molekula ATP. V magistrski nalogi bomo podrobneje predstavili sintezo novih pirolamidnih zaviralcev DNA-giraze in topoizomeraze IV. Zaviralci so bili načrtovani tako, da se vežejo v ATP-vezavno mesto na encimu. Pirolni fragment zaviralcev naj bi oponašal adeninski del molekule ATP. Hkrati smo na pirol vezali tudi elektron-privlačne skupine, s čimer smo izboljšali interakcije v vezavnem mestu. Na zaviralce smo vezali tudi različne stranske verige, s čimer smo preučevali, kako to vpliva na samo vezavo molekule. Končnim spojinam smo sprva določili rezidualno aktivnost na izoliranem encimu pri koncentraciji 100 μM, in če je bila rezidualna aktivnost encima manjša od 50%, smo tem spojinam nadalje določili še vrednosti IC50 na izoliranih encimih DNA-girazi in topoizomerazi IV iz bakterijskih sevov Escherichia coli in Staphylococcus aureus. Največjo zaviralno aktivnost na izolirani DNA-girazi iz bakterije E. coli je izkazala spojina 11 z IC50=0,0418 μM. Spojine so bile testirane tudi za protibakterijsko aktivnost na dveh po Gramu pozitivnih (Enterococcus faecalis in S. aureus) in dveh po Gramu negativnih (E. coli in Pseudomonas aeruginosa) bakterijskih sevih. Od vseh spojin je samo spojina 12 izkazovala protibakterijsko aktivnost na bakterijskih sevih E. faecalis in S. aureus pri MIC=50 μM.[A. Kužat]20162016-12-01 02:53:27Magistrsko delo/naloga87334sl