Sinteza in biološko vrednotenje glicerolomanozidov kot potencialnih antagonistov lektinov DC-SIGN in FimHVučko, Sara (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) lektini tipa C DC-SIGN bakterijski lektini imunski odziv tankoplastna kromatografija polarimetrija biološko testiranjeKljub razvoju številnih učinkovin še vedno nimamo zdravila, ki bi v telesu uničilo virus HIV-1. V uporabi so učinkovine, ki preprečujejo njegovo razmnoţevanje in na ta način prispevajo k zmanjšanju obolevnosti in smrtnosti okuţenih oseb. DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) je lektin tipa C iz skupine II. Specifično se izraţa na dendritičnih celicah, ki so najvplivnejše antigen predstavitvene celice, katerih ključna vloga je regulacija imunskega odziva. Na svoji površini izraţajo številne receptorje, ki so sposobni prepoznati različne bakterije in viruse. Med temi receptorji je smiselno izpostaviti receptorje tipa C, preko katerih lahko v gostiteljsko celico vstopi tudi virus HIV-1. DC-SIGN prepozna virus HIV-1 in omogoči njegov vstop v gostiteljsko celico brez aktivacije imunskega sistema gostitelja. Na ta način se HIV-1 izogne normalni litični razgradnji in preslepi imunski odziv. Podoben mehanizem so zasledili tudi pri številnih drugih patogenih organizmih, zato je smiselno preprečiti interakcijo med patogenom in DC-SIGN. Antagonisti receptorja DC-SIGN so tako potencialne protivirusne in protibakterijske učinkovine, s katerimi bi lahko preprečili okuţbo z različnimi patogeni (npr.: HIV-1, Mycobacterium tuberculosis) v njenih začetnih stopnjah. Receptor FimH prav tako uvrščamo med lektinske receptorje. Nekatere bakterije (npr. Escherichia coli) imajo na svoji površini izraţene fimbrije tipa I, ki jim omogočajo pritrditev na specifične receptorje na membrani epitelijskih celic gostitelja. Terapija z učinkovinami, ki preprečujejo adhezijo, bi lahko bila učinkovita še posebno proti bakterijam, ki so ţe razvile rezistenco na protibakterijske učinkovine. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali diarilglicerolomanozide kot nove potencialne antagoniste receptorjev DC-SIGN in FimH. Najpomembnejši strukturni element načrtovanih spojin za interakcijo z receptorjem je D-manoza, ki v vezavnem mestu tvori koordinativne vezi s Ca2+ in dodatne vodikove vezi z aminokislinskimi ostanki proteina. Z različnimi arilnimi substituenti na glicerolnem distančniku pa smo ţeleli zagotoviti ustrezne hidrofobne interakcije z aminokislinskim ostankom Phe313 v vezavnem mestu DC-SIGN. Sintetiziranim spojinam smo določili tudi njihovo aktivnost tako na lektinskem receptorju DC-SIGN kot tudi na FimH. Kljub temu da je bila osnovna ideja načrtovanje in sinteza DC-SIGN antagonistov, kaţejo sintetizirane spojine boljšo aktivnost na lektinskem receptorju FimH.[S. Vučko]20132015-07-10 14:29:25Magistrsko delo/naloga44312sl