Sinteza piridinijevih kationov za selektivno dostavo zaviralcev ionskega kanala Kv1.3 v mitohondrijeDremelj, Nika (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Džajić, Ivan (Komentor) mitohondrijimitohondrijski napetostno odvisni kalijevi kanali 1.3piridinijev kationrakciljana dostavaMitohondrij je eden ključnih organelov v celici, saj regulira mnoge pomembne celične procese. Njegova disfunkcija je povezana z boleznimi, kot so rak, vnetja in nevrodegenerativne bolezni, zato predstavlja obetavno terapevtsko tarčo. Na notranji mitohondrijski membrani se nahajajo mitohondrijski napetostno odvisni kalijevi kanali (mitoKV1.3), ki nadzorujejo intrinzično pot apoptoze in katerih povečano izražanje je značilno pri številnih vrstah tumorjev. Eden od pristopov za zdravljenje rakavih obolenj so zaviralci kanalov KV1.3, ki sprožijo apoptozo rakavih celic in preprečijo napredovanje bolezni. Za ciljano dostavo teh zaviralcev KV1.3 v mitohondrije so potrebne transportne skupine (MTM, angl. mitochondria-targeting moieties), med njimi pa zlati standard že vrsto let predstavlja trifenilfosfonijev ion (TPP+). Ker pa TPP+ ni popolnoma inerten in ne izkazuje dovolj visoke selektivnosti za rakave celice, smo v sklopu magistrske naloge po mehanizmu reakcije Suzuki-Miyaura sintetizirali serijo disubstituiranih piridinijevih kationov kot novih MTM. Spojine so se med seboj razlikovale v mestu substitucije in substituentih. Nekateri so substituirani z dvema fenilnima skupinama, pri drugih pa smo eno fenilno skupino nadomestili z morfolinom. V drugem sklopu eksperimentalnega dela smo v petih stopnjah sintetizirali znani zaviralec KV1.3, ki smo ga z N-alkiliranjem pripeli na sintetizirane piridinijeve katione, prav tako smo na njih pripeli tudi kratko inertno alkilno verigo. Konjugate med MTM in zaviralcem KV1.3 smo biološko ovrednotili na rakavih celicah Colo-357 človeškega adenokarcinoma trebušne slinavke in na zdravih človeških pljučnih fibroblastih NHLF, izračunali faktor selektivnosti ter določili še vrednosti logD in termodinamsko topnost. Rezultate smo primerjali z referenčnima spojinama PAPTP in konjugatom med istim zaviralcem KV1.3 ter 3,5-difenilpiridinijevim kationom kot MTM. Konjugati z dvema fenilnima substituentoma so izkazovali večjo lipofilnost, močnejše citotoksično delovanje na rakavih celicah Colo-357 in večjo selektivnost do njih. Med preiskovanimi spojinami sta izstopali spojini 13 in 14, ki sta izkazovali aktivnost, primerljivo z referenčno spojino PAPTP in celo večjo selektivnost. Rezultati kažejo, da ima struktura MTM pomembno vlogo pri fizikalno-kemijskih lastnostih in biološki aktivnosti konjugatov ter podpirajo nadaljnje raziskave piridinskih MTM kot pristopa za ciljano dostavo v mitohondrije.[N. Dremelj]20262026-10-29 08:45:37Magistrsko delo/naloga190438sl