Razvoj novih zaviralcev mitohondrijskih kanalov KV1.3 in SK3 kot protirakavih spojinFois, Marzia (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Peterlin Mašič, Lucija (Komentor) apoptozabenzamidkalijevi kanalimitoKV1.3mitoSK3usmerjanje v mitohondrijprotirakavo delovanjesulfonamidTPP+virtualno rešetanje na osnovi ligandaMitohondrijski izoobliki napetostno odvisnega kalijevega kanala KV1.3 (mitoKV1.3) in s kalcijem aktiviranega kanala SK3 (mitoSK3) imata pomembno vlogo pri uravnavanju apoptoze, kar je ključnega pomena za preživetje rakavih celic. Oba kanala sta zato zelo perspektivni tarči v razvoju protirakavih učinkovin. Njihova prednost je, da lahko hiperpolarizirani mitohondrijski membranski potencial (ΔΨm) rakavih celic izkoristimo za selektivno kopičenje zaviralcev mitohondrijskih tarčnih proteinov, konjugiranih na transportno skupino za dostavo v mitohondrije (MTM), v mitohondrijih. Kljub temu ostaja kemijski prostor zaviralcev mitoKV1.3 in mitoSK3 omejen na nekaj strukturnih razredov. Za najbolj uveljavljene zaviralce mitoKV1.3 veljajo psoralenski konjugati, katerih uporabo omejuje slaba vodotopnost. Namen te doktorske disertacije je bil preseči te omejitve z načrtovanjem, sintezo in biološkim vrednotenjem novih selektivnih zaviralcev mitoKV1.3 in mitoSK3 z optimiziranimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi. Razvili smo nov razred benzamidnih zaviralcev mitoKV1.3 s trifenilfosfonijem (TPP+) kot MTM (cis-8 in cis-9) z izboljšano topnostjo, katerih selektivnost za mitoKV1.3 smo potrdili v celicah z utišanim genom za ionske kanale KV1.3. S sistematičnim spreminjanjem dolžine distančnika, stereokemijske konfiguracije in MTM smo razvili cis-24 (s 4-(OMe)3-TPP+) kot spojino vodnico s submikromolarno jakostjo delovanja, ki deluje preko razklopa celičnega dihanja in sinteze ATP v mitohondrijih in odpiranja mitohondrijske prepustne prehodne pore. Zamenjava TPP+ s 3,5-difenilpiridinijem kot MTM pa je vodila do in vivo učinkovite spojine cis-7, ki je zmanjšala rast tumorja v mišjem modelu melanoma B16F10. Z virtualnim rešetanjem na osnovi liganda smo odkrili strukturno nov zaviralec KV1.3 TVS-26 in ga pretvorili v nov razred v mitohondrije usmerjenih konjugatov (7a, 14d). Nazadnje smo strategijo razširili še na SK3 in razvili prve v mitohondrije usmerjene zaviralce mitoSK3, ki so imeli bistveno močnejše citotoksično delovanje od izhodiščnega zaviralca SK3. Z integriranim pristopom, ki združuje racionalno načrtovanje, raziskave odnosa med strukturo in delovanjem, virtualno rešetanje na osnovi liganda ter farmakološko vrednotenje s poudarkom na učinkih na mitohondrije, smo uspešno razširili kemijski prostor mitohondrijsko usmerjenih zaviralcev kalijevih kanalov in premagali ključne izzive na tem področju. Doktorska disertacija tako prispeva k boljšemu razumevanju mitohondrijskih kalijevih kanalov kot tarč za razvoj protirakavih učinkovin ter omogoča identifikacijo novih zaviralcev mitoKV1.3 in mitoSK3. Naši rezultati predstavljajo novo izhodišče za nadaljnji razvoj v mitohondrije usmerjenih protirakavih učinkovin.[M. Fois]20262026-10-02 07:15:14Doktorsko delo/naloga189109sl