Načrtovanje, sinteza in vrednotenje zaviralcev bakterijskih transpeptidaz in metalobetalaktamazKavaš, Vid (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Hrast, Martina (Komentor) monobaktamipenicilin vezoči proteinimetalo-β-laktamazeodpornost mikroorganizmov proti protimikrobnim učinkovinamfarmacevtska kemija.Odpornost po Gramu negativnih bakterij proti protimikrobnim učinkovinam je vse večja grožnja, razvoj novih učinkovin pa za njo zaostaja. Doktorsko delo raziskuje monobaktamske antibiotike, monociklične β-laktame, kot ogrodje za nove protibakterijske učinkovine in združuje dva komplementarna pristopa: razvoj monobaktamskih zaviralcev bakterijskih transpeptidaz s protibakterijskim delovanjem ter računalniško podprto odkrivanje zaviralcev metalo-β-laktamaz. Razvili smo modularni monociklični β-laktamski sinton, ki omogoča derivatizacijo na mestih N1, C3 in C4 v poznih stopnjah sinteze, in z njim pripravili derivatizirane spojine, vendar je sintezna pot dolgotrajna, zato je priprava obsežnih knjižnic še vedno časovno potratna. Na podlagi kristalne strukture aztreonama smo z računalniško podprtim načrtovanjem pripravili nove zaviralce penicilin vezočih proteinov, med katerimi najmočnejši tvori halogensko vez z ohranjenim treoninom, kristalna struktura pa je pokazala, da je stranska veriga na mestu C3 usmerjena proti topilu in dopušča konjugacijo. To smo izkoristili za pripravo petih serij konjugatov aztreonama, ki zaviranje transpeptidaz združujejo z dodatnimi mehanizmi: nitroksidi, acil homoserin laktoni, gvanidini in bigvanidi, trajno nabite skupine ter dvojne zaviralce za hkratno ciljanje D,D- in L,D-transpeptidaz. Spojine so zavirale transpeptidaze in imele protibakterijsko delovanje. Najobetavnejša je bila serija gvanidinov, ki je izboljšala delovanje proti težje obvladljivim patogenom in znatno upočasnila razvoj odpornosti. Kot glavni oviri sta se dosledno izkazali prepustnost zunanje membrane in aktivno črpanje zaviralcev iz celic. Nazadnje smo s pretvorbo knjižnice kloroacetamidov v merkaptoacetamide pridobili zaviralce encima NDM-1, na osnovi kristalne strukture pa smo izvedli virtualno rešetanje, ki je prineslo dodatne mikromolarne zaviralce z raznolikimi skupinami za vezavo cinka. Delo prinaša nove sintezne poti, strukturna spoznanja o interakcijah monobaktamov s penicilin vezočimi proteini in več serij zaviralcev ter tako prispeva nove pristope k razvoju monobaktamskih protibakterijskih učinkovin in zaviralcev metalo-β-laktamaz.20262026-09-18 07:15:33Doktorsko delo/naloga188043sl