Sinteza alkoholnih bioizosterov karboksilne kisline za razvoj zaviralcev DNA-giraze in paneksina 1Šubic, Mina (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Cotman, Andrej Emanuel (Komentor) benzotiazolbioizosterkarboksilna kislinapaneksin 1trifluorometilKarboksilna kislina je ena najpogosteje zastopanih funkcionalnih skupin v zdravilnih učinkovinah, vendar njeno uporabo pogosto omejujejo neugodne farmakokinetične lastnosti. Eden od pristopov za njihovo izboljšanje je bioizosterna zamenjava karboksilne kisline. V magistrski nalogi smo ta pristop uporabili pri razvoju šestih bioizosternih analogov benzotiazolnega zaviralca DNA-giraze ULD1 ter šestih bioizosternih analogov probenecida kot zaviralca paneksina 1. Karboksilno kislino smo nadomestili z alkoholnimi in ketonskimi bioizosteri, pri nekaterih analogih pa uvedli tudi trifluorometilni fragment. Za sintezo smo uporabili redukcijo ketonov z natrijevim borhidridom, nukleofilno adicijo Grignardovega oziroma Ruppert–Prakashevega reagenta, tvorbo benzotiazolnega obroča z in situ generiranim tiocianogenom in asimetrično katalitsko hidrogeniranje. Zaviralce DNA-giraze smo ovrednotili na rekombinantni DNA-girazi bakterije Escherichia coli ter določili njihovo protibakterijsko aktivnost proti sevom E. coli in Staphylococcus aureus. Najmočnejšo zaviralno aktivnost je izkazovala spojina 3 (IC50 = 0,64 μM), sledila pa ji je spojina 10. Nobena spojina ni delovala proti sevom E. coli. Najizrazitejše delovanje proti S. aureus je izkazovala spojina 11 (MIK = 64 μg/mL), ki najverjetneje deluje po mehanizmu, neodvisnem od zaviranja DNA-giraze. Spojina 10 je bila edina spojina, ki je zavirala DNA-girazo in hkrati delovala protibakterijsko proti S. aureus. Določili smo tudi logD in termodinamsko topnost vseh spojin. Pri analogih ULD1 je bioizosterna zamenjava povečala lipofilnost in zmanjšala topnost, medtem ko so analogi probenecida ohranili razmeroma ugodne fizikalno-kemijske lastnosti. Trifluorometilketonski analog 18 je izkazoval nepričakovano nizko vrednost logD in dobro topnost, najverjetneje zaradi hidracije do geminalnega diola. Analoge probenecida smo preliminarno ovrednotili v celičnem modelu THP-1 z merjenjem sproščanja interlevkina IL-1β po stimulaciji s PAM3CSK4. Pri koncentraciji 2 mM so vsi analogi zmanjšali sproščanje IL-1β brez povečanja sproščanja laktat dehidrogenaze, kar kaže, da učinek ni posledica citotoksičnosti. Rezultati magistrske naloge kažejo, da bioizosterna zamenjava karboksilne kisline pomembno vpliva na fizikalno-kemijske lastnosti spojin, pri čemer je njen učinek odvisen od molekulskega ogrodja in izbrane biološke tarče.[M. Šubic]20262026-09-08 08:45:04Magistrsko delo/naloga186966sl