Protibakterijsko vrednotenje piperidinske in pirolidinske knjižnice spojinTadina, Lara (Avtor) Hrast Rambaher, Martina (Mentor) Golob, Majda (Komentor) Protibakterijske učinkovineminimalna inhibitorna koncentracijabakterijska odpornostfenotipsko presejanjePo ocenah svetovne zdravstvene organizacije (SZO, angl. World Health Organization, WHO) je problem bakterijske odpornosti v humani medicini uvrščen med vodilne vzroke smrti pri ljudeh. Odpornost proti antibiotikom pospešuje predvsem njihova nepravilna in prekomerna uporaba. Učinkovine, ki zavirajo rast bakterij, delujejo bakteriostatično, druge pa povzročijo odmiranje bakterijskih celic in delujejo baktericidno. Pomembna lastnost idealnega antibiotika je njegova selektivna toksičnost, kar pomeni, da mora zavirati le rast bakterijske celice, pri tem pa ne sme škodovati gostitelju. Protibakterijske učinkovine delujejo po različnih mehanizmih delovanja. Povzročijo lahko inhibicijo sinteze celične stene, interakcije s plazemsko membrano, inhibicijo sinteze nukleinskih kislin, inhibicijo sinteze proteinov in inhibicijo celičnega metabolizma. Čeprav poznamo več mehanizmov delovanja antibiotikov, so bakterije sposobne razviti odpornost proti njim na več različnih načinov. Omejijo lahko prehajanje antibiotika v celico, spremenijo vezavno mesto tarče, onesposobijo delovanje antibiotika, s pomočjo izlivnih črpalk zmanjšajo njegovo koncentracijo v celici in tvorijo biofilme. V okviru magistrske naloge smo s fenotipskim presejanjem, ki predstavlja enega od učinkovitih pristopov rešetanja knjižnic spojin, želeli identificirati potencialne nove spojine s protibakterijsko aktivnostjo. Za testiranje 448 spojin smo uporabili spojine, ki so del knjižnice spojin Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani, in jim z metodo minimalne inhibitorne koncentracije določili njihovo protibakterijsko aktivnost proti šestim različnim vrstam bakterij. Učinkovitost spojin smo testirali proti trem G+ bakterijam vrst Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium in Enterococcus faecalis ter proti G– bakteriji vrste Escherichia coli in njenima dvema mutiranima sevoma, E. coli D22 in E. coli N43. Izmed vseh testiranih spojin jih je 56 (12,5 %) pokazalo biološko aktivnost. 13 spojin pa je delovalo proti več bakterijskim vrstam hkrati. Trem spojinam smo določili vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) 15 μmol/L, ki je bila tudi najnižja določena med vsemi testiranimi vzorci spojin. Pregled strukturnih formul spojin je nakazal fragmente, ki bi bili lahko odgovorni za protibakterijsko aktivnost. Mednje prištevamo indanski obroč, prisotnost halogenih elementov ter naftalenski in 8-hidroksikinolinski sistem.[L. Tadina]20262026-07-07 08:45:27Magistrsko delo/naloga184418sl