Načrtovanje, sinteza in vrednotenje kvarternih dušikovih heterociklov kot fragmentov za ciljanje mitohondrijevDžajić, Ivan (Avtor) Cotman, Andrej Emanuel (Mentor) Peterlin-Mašič, Lucija (Komentor) ciljanje mitohondrijevionski kanalirakorganelno usmerjena terapijaPretekle raziskave fragmentov za ciljanje mitohondrijev (MTM) so bile omejene, saj je bilo vloženega zelo malo dela v razvoj alternativ v trenutno uveljavljenemu standardu, trifenilfosfonijevemu (TPP⁺) fragmentu, za katerega je bilo dokazano, da poleg sposobnosti ciljanja mitohondrijev izkazuje tudi lastno biološko aktivnost. Poleg tega razvoj derivatov TPP⁺ ali drugih, nefosfonijevih MTM doslej praviloma ni potekal sistematično oziroma po enotni metodologiji, ki bi v isti raziskavi ovrednotila sposobnost ciljanja mitohondrijev, združljivost z različnimi funkcionalnimi tovori ter lastno biološko aktivnost posameznih fragmentov. Namen doktorske raziskave je bil načrtovati, sintetizirati in ovrednotiti širok nabor MTM ter razviti standardiziran pristop k njihovi biološki karakterizaciji z uporabo treh vrst tovora: fluorescenčnega tovora (mikroskopske analize in pretočna citometrija za določanje celičnega privzema in mitohondrijske lokalizacije spojin), funkcionalnega tovora (ocena aktivnosti na tarči ter študije in vitro in in vivo) ter »inertnega« tovora (hidrokarbonske verige za oceno lastne biološke aktivnosti MTM). Teoretični pregled področja ciljanja mitohondrijev ter sodobnih pristopov k razvoju novih MTM je predstavljen v preglednem članku tipa Perspective z naslovom Lipophilic Cations as Mitochondria-Targeting Moieties: Recent Progress and Design Principles for Medicinal Chemistry. Članek prvi predlaga sistematičen in standardiziran tripartitni pristop k razvoju MTM, kot je opisan zgoraj. V izvirnem znanstvenem članku Lipophilic Pyridinium Cations as Biocompatible Mitochondria-Targeting Moieties je bilo ugotovljeno, da je 3,5-difenilpiridinijev kation (DPPy⁺) učinkovita alternativa trifenilfosfonijevemu kationu (TPP⁺), saj omogoča učinkovito ciljanje mitohondrijev ob manjši intrinzični mitohondrijski toksičnosti ter izboljšani selektivnosti mitohondrijsko usmerjenega protirakavega konjugata. Podatki, naloženi v repozitorij RUL, vključujejo strukture novih konjugatov MTM s tremi vrstami tovora: fluorescenčnim tovorom (sprva je bilo uporabljeno fluoresceinsko jedro, kasneje pa v laboratoriju razvito fluorescenčno barvilo z velikim Stokesovim zamikom, poimenovano Spidye), funkcionalnim tovorom (zaviralec Kv1.3 na osnovi spojine PAP-1 ter zaviralec NCLX na osnovi spojine CGP-37157) in »inertnim« tovorom (pretežno butilne in decilne verige). Podatkovni niz vključuje tudi strukture spojin v obliki objektov ChemDraw in zapisov SMILES, popolno karakterizacijo spojin (UPLC, HRMS in NMR), njihove fizikalno-kemijske lastnosti (LogD₇.₄ in termodinamska topnost) ter rezultate biološke karakterizacije (testa JC-10 in resazurinskega testa). Poleg tega so vključeni računsko določeni parametri sintetiziranih spojin (Vs,max), MPI, Hirschfeldov naboj, ΔGsolv, volumen in površina).20262026-06-17 09:56:16Neznano183683sl