Vpliv substituentov na karbamatni skupini na jakost kovalentnih zaviralcev butirilholin esterazeRužič, Grega (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Ferjančič Benetik, Svit (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazakarbamatna funkcionalna skupinakovalentni zaviralciAlzheimerjeva bolezen je kompleksna, napredujoča nevrodegenerativna motnja s številnimi patološkimi spremembami centralnega živčnega sistema, ki se kažejo kot holinergična disfunkcija, kopičenje plakov in oligomerov amiloida beta, hiperfosforilacija proteina tau in nevrovnetje. Pomembna tarča v razvoju novih zdravilnih učinkovin je encim butirilholin esteraza (BChE), saj ima pomembno vlogo pri slabšanju kognitivnih funkcij pacienta zaradi vpliva na prenos signalov prek holinergičnega sistema. V magistrski nalogi smo obravnavali BChE kot terapevtsko tarčo in načrtovali, sintetizirali in vrednotili pet novih selektivnih kovalentnih zaviralcev encima. Pri tem smo izhajali iz spojine DP-802. Sečninsko skupino omenjene spojine smo zamenjali s karbamatno, da bi prek te zamenjave dosegli kovalentno vezavo na Ser198 BChE. Dodatno smo na benzenovem obroču acetamidno skupino zamenjali z nitrilom, s čimer smo izboljšali topnost intermediatov v organskih topilih, uporabljenih tekom sinteze, nismo pa poslabšali topnosti končnih spojin v pufru. Na karbamatno skupino smo pripenjali različne substituente, da smo lahko vrednotili, kateri pripomorejo h kovalentni vezavi na tarčo. Z izbiro ustreznih ligandov smo želeli tudi povečati selektivnost na BChE napram acetilholin esterazi (AChE). Sintetizirali in izolirali smo pet končnih spojin 8a-8e, ki smo jih vrednotili in vitro na humanih encimih (hAChE in hBChE) s pomočjo metode po Ellmanu. Najmočnejši zaviralec BChE je spojina 8d, pri kateri benzilni fragment v primerjavi z neposredno vezanim fenilnim fragmentom na karbamatni dušik izboljša zaviralno delovanje za približno dva velikostna razreda. Kljub temu testirane spojine niso bile selektivne na hBChE, saj je bila selektivnost spojin 8c in 8d v primerjavi s hAChE približno 10-kratna, potrebna pa je vsaj 1000-kratna razlika. Smo pa pri spojinah 8c in 8d dosegli psevdo-ireverzibilno zaviranje tarče.20262026-04-09 08:45:06Magistrsko delo/naloga181503sl