Optimizacija kromatografskih metod pri večstopenjski kemijski sintezi desmetoksisulfazecinaSever, Vid (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Krajnc, Alen (Komentor) ß-laktamski antibiotikiß-laktamazedesmetoksisulfazecinmonobaktamiNaraščajoča odpornost bakterij na antibiotike predstavlja eno največjih groženj javnemu zdravju. β-Laktami, ki ostajajo najpogosteje uporabljen strukturni razred antibiotikov, zaradi svoje prekomerne in pogosto neustrezne uporabe izgubljajo svojo učinkovitost napram bakterijam, ki so razvile učinkovite mehanizme odpornosti proti njim. Posebej problematična je odpornost na β-laktame posredovana z β-laktamazami. Medtem ko so proti serinskim β-laktamazam na voljo učinkoviti zaviralci, zdravljenje okužb, ki jih povzročajo bakterije z metalo-β-laktamazami, ostaja omejeno predvsem na uporabo monobaktamov, ki jih metalo- β-laktamaze (še) ne morejo hidrolizirati. Edini predstavnik te skupine v klinični uporabi je aztreonam, medtem ko je sulfazecin edini znani monociklični β-laktam naravnega izvora z protibakterijskim delovanjem, ki ga v naravi proizvaja bakterija Pseudomonas acidophila. Njegov biosintetski prekurzor je desmetoksisulfazecin. V magistrski nalogi smo sintetizirali desmetoksisulfazecin po večstopenjski sintezni poti, pri čemer je bil glavni poudarek na razvoju in optimizaciji kromatografskih metod za učinkovito izolacijo ključnih intermediatov in končnega produkta zadostne čistosti za nadaljnje študije. C3 stranko verigo smo pripravili iz komercialno dostopnega Z-D-Glu-Obzl, ki smo ga najprej spojili z D-alanin terc-butil estrom. Temu je sledila odstranitev terc-butilne zaščitne skupine in optimizacija metode kromatografske izolacije diastereoizomerno čiste karboksilne kisline 2. Vzporedno smo pripravili tudi monociklični β-laktamski gradnik 9 s prosto amino skupino, ki smo ga sintetizirali v sedmih korakih iz L-serina. Po uspešni tvorbi amidne vezi med fragmentoma 2 in 9, odstranitvi zaščitnih skupin s hidrogeniranjem ter optimizaciji kromatografskih pogojev smo uspešno izolirali desmetoksisulfazecin 11. Optimizacija kromatografskih pogojev je omogočila učinkovitejše ločevanje polarnih intermediatov in izolacijo končnega produkta zadovoljive izomerne čistosti. Kemijsko strukturo desmetoksisulfazecina smo potrdili z NMR in masno spektrometrijo, končnemu produktu pa smo ovrednotili tudi minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) proti izbranim bakterijskim sevom.20262026-03-27 08:45:06Magistrsko delo/naloga181208sl