Sinteza in vrednotenje 3,5-disubstituiranih 1,2,4-tiadiazolov kot zaviralcev DNA topoizomeraze IIαBrence, Ana (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) raktopoizomeraza IIα124- tiadiazolitiazolni derivativezavno mestoRak je ena najkompleksnejših in najpogostejših bolezni sodobnega časa, za katero je značilna nenadzorovana rast in delitev celic ter sposobnost širjenja po organizmu. Med najpomembnejšimi terapevtskimi pristopi ima ključno vlogo kemoterapija, pri kateri se uporabljajo učinkovine, ki zavirajo rast in delitev rakavih celic. Ena pomembnih tarč protirakavih učinkovin so encimi družine DNA topoizomeraz, ki omogočajo topološke spremembe molekule DNA. Zaviralci človeške DNA topoizomeraze IIα se uporabljajo v kemoterapiji, saj preprečujejo delovanje encima in s tem rast rakavih celic. Kljub visoki učinkovitosti njihovo klinično uporabo omejujejo resni neželeni učinki, kot sta kardiotoksičnost in indukcija sekundarnih rakavih obolenj, ki neposredno izhajajo iz mehanizma delovanja teh učinkovin. V magistrski nalogi smo načrtovali, sintetizirali in ovrednotili 3,5-disubstituirane 1,2,4-tiadiazole kot zaviralce DNA topoizomeraze IIα. Pri načrtovanju smo izhajali iz primerjave 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov in substituiranih bitiazolov, ki so ATP-kompetitivni katalitični zaviralci encima. V strukturo novih spojin smo vključili aminski mostni element in 1,2,4-tiadiazolni obroč kot sintezno dostopnejšo alternativo tiazolnemu obroču. Z encimskim relaksacijskim testom smo ugotovili, da sintetizirani 3,5-disubstituirani 1,2,4-tiadiazoli ne izkazujejo zaviralne aktivnosti, medtem ko je šibko delovanje pokazal le O-aciliran stranski produkt 13. Zaradi odsotne aktivnosti smo preverili, ali vključitev tiazolnega obroča omogoča zaviranje encima. Ovrednotili smo manjšo serijo komercialno dostopnih 3,5-disubstituiranih tiazolov, med katerimi sta spojini 15 in 16 pokazali zaviralno delovanje, primerljivo z etopozidom, klinično uporabnim zaviralcem topoizomeraze IIα, in katalitični mehanizem zaviranja. Molekulsko sidranje je pokazalo, da tiazolna spojina 15 tvori energijsko ugodnejše in bolj uniformne vezavne konformacije v ATP-vezavnem mestu kot analogna spojina 3 z vgrajenim 1,2,4-tiadiazolnim obročem. Razlike so najverjetneje posledica večje torzijske napetosti v vezavni pozi spojine 3, ki nastane zaradi odboja dodatnega dušika tiadiazolnega obroča z bližnjo aminokislino Asp94. Rezultati naloge ponazarjajo, kako že majhne strukturne spremembe v ligandu lahko povzročijo velike razlike v interakciji s tarčo in posledično v biološki aktivnosti. Odkriti kemijski razred s tiazolnim skeletom predstavlja dobro izhodišče za nadaljnji razvoj katalitičnih zaviralcev topoizomeraze IIα do protirakavih učinkovin, ki bi delovale brez neželenih učinkov topoizomeraznih strupov ter tako prispevale k učinkovitejši in varnejši kemoterapiji.20252025-12-09 08:45:06Magistrsko delo/naloga176683sl