Vpliv modifikacij 3-(pirolidin-1-il)piridinskega ogrodja zaviralcev C-končne domene proteina toplotnega šoka 90 na protirakavo delovanjeMihelič, Maša (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Dernovšek, Jaka (Komentor) C-končna domenaHsp902-naftalen3-(pirolidin-1-il)-piridinsko ogrodjerakSARRakava obolenja s svojimi kompleksnimi značilnostmi predstavljajo izziv pri razvoju učinkovitih terapevtskih in diagnostičnih metod. Na tem področju zato v ospredje prihajajo novi multitarčni pristopi, ki vzporedno ciljajo več različnih procesov, vključenih v kancerogenezo. Med njimi je tudi zaviranje proteina toplotnega šoka 90 (Hsp90), ki se vpleta v funkcionalnost več sto onkogenih proteinov in posredno v napredovanje raka. Neuspeh prvih zaviralcev, selektivnih za N-končno domeno Hsp90, je bil povezan s toksičnimi učinki in spodbujanjem odziva toplotnega šoka. Raziskovanje se je zato med drugim preusmerilo tudi v zaviranje Hsp90 preko vezave v C-končno domeno. Ker trenutno na trgu še ni učinkovitih C-končnih zaviralcev, smo se razvoja spojin s tem mehanizmom delovanja lotili tudi v sklopu magistrske naloge. Pripravili smo knjižnice spojin A, B, C in D. Pri načrtovanju smo si pomagali z dostopnimi informacijami o odnosu med strukturo in delovanjem (SAR), pridobljenimi s pomočjo primerjave z znanimi zaviralci C-končne domene Hsp90, saj strukturni podatki o vezavi zaviralcev v C-končno domeno niso na voljo. Naš namen je bil razširiti SAR novih zaviralcev s 3-(pirolidin-1-il)piridinskim osnovnim skeletom, pri čemer je kot izhodišče pri optimizaciji predstavljala spojina TAK-27, sintetizirana na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani. Z modifikacijami različnih strukturnih elementov smo uspešno sintetizirali 15 končnih spojin, pri katerih smo vpliv strukturnih sprememb na in vitro aktivnost ovrednotili s pomočjo rezultatov testa MTS na celični liniji raka dojke MCF-7. Ugotovili smo, da imata na delovanje velik vpliv prisotnost in položaj dušika v osrednjem aromatskem obroču, pri čemer se je za najugodnejše izkazalo mesto orto glede na amidni substituent. Pri iskanju optimalne razdalje od amida do bazičnega centra smo v knjižnicah A-C kot najobetavnejši substituent identificirali β-alanin z razdaljo dveh ogljikovih atomov. Pri vplivu konfiguracije na pirolidinskem stereogenem centru se je izkazalo, da je slednji odvisen od substituenta z bazičnim centrom, medtem ko se je za najboljši ogrodni sistem z vidika aktivnosti izkazal benzenov obroč. S spojinami knjižnice D smo želeli ovrednotiti vpliv halogenih interakcij v primerjavi s hidrofobnimi oziroma π-interakcijami. Z zamenjavo 3,4-diklorofenila z naftilom smo pripravili najaktivnejši analog naše serije spojin, spojino 29, s srednjo zaviralno koncentracijo 1,97 ± 0,15 μM na celični liniji raka dojke MCF-7. Spojina TAK-27 kljub temu ostaja najaktivnejši analog iz serije pirolidinskih C-končnih zaviralcev Hsp90, razširjen odnos med strukturo in delovanjem pa predstavlja pomembna izhodišča za nadaljnjo optimizacijo tega razreda spojin.20252025-11-26 12:33:11Magistrsko delo/naloga176280sl