Exploration of the mechanism of transcutaneous auricular vagal nerve electrostimulation and assessment of the acute effect in Parkinson’s disease patientsVan Midden, Vesna Marija (Avtor) Pirtošek, Zvezdan (Mentor) Kojović, Maja (Komentor) vagusneinvazivnaelektrostimulacijotaVNSParkinsonova bolezenParkinsonova bolezen (PB) je kronična, progresivna nevrodegenerativna motnja, ki prizadene tako motorične kot nemotorične funkcije, kar znatno zmanjšuje kakovost življenja. Z napredovanjem bolezni simptomi pogosto postanejo manj odzivni na standardno dopaminergično nadomestno zdravljenje (Shulman et al., 2008). Domneva se, da je ta zmanjšana učinkovitost zdravljenja posledica propadanja difuznih nevromodulatornih mrež (DNN) (N. I. Bohnen et al., 2009; Nicolaas I. Bohnen et al., 2006, 2010, 2012, 2013; Chung et al., 2010; Dubois et al., 1987; Müller & Bohnen, 2013; Peterson & Horak, 2016; Yarnall et al., 2011). Transkutana stimulacija avrikularnega vagalnega živca (taVNS), neinvazivna stimulacija avrikularne veje vagalnega živca, je pokazala potencial za aktivacijo ključnih jeder možganskega debla DNN, vključno z nucleus tractus solitarius (NTS), locus coeruleus (LC) in raphe jedri (Frangos et al., 2015; Peterson & Horak, 2016; Sclocco et al., 2019, 2020; Yakunina et al., 2017). V naših študijah smo želeli raziskati mehanizem taVNS in ali lahko izboljša tako na levodopo odzivne kot na levodopo odporne motnje hoje. Izvedli smo štiri študije tako pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo kot pri zdravih posameznikih z uporabo transkranialne magnetne stimulacije (TMS), funkcionalne magnetne resonance (fMRI) in nosljivih senzorjev za oceno učinkov intervencije. Naše raziskave so vodile tri ključne usmeritve, in sicer: 1) raziskati mehanizem taVNS pri zdravih odraslih, ki uporabljajo TMS; 2) raziskati učinek taVNS na odzivne in neodzivne značilnosti hoje na levodopo z uporabo inercialnih senzorjev gibanja; 3) raziskati mehanizem taVNS pri bolnikih z zgodnjo in pozno Parkinsonovo boleznijo z uporabo fMRI. V prvi študiji smo preučili, ali taVNS vpliva na GABAergično in holinergično aktivnost pri zdravih posameznikih z merjenjem intrakortikalne inhibicije z uporabo TMS. V študiji je 30 zdravih udeležencev v dvojno slepi navzkrižni zasnovi prejelo bodisi taVNS pri 100 Hz (taVNS100) bodisi lažno stimulacijo ušesne mečice (sVNS). Opazili smo, da je taVNS povečal intrakortikalno GABAergično inhibicijo (merjeno s kratkolatentno intrakortikalno inhibicijo, SICI), medtem ko ni bilo pomembnega učinka na holinergično inhibicijo (merjeno s kratkolatentno aferentno inhibicijo, SAI). Ugotovili smo, da je lažna stimulacija ušesne mečice zmanjšala SICI. Zato smo izvedli nadaljnjo študijo z uporabo pasivne simulirane stimulacije brez električnega toka (xVNS) in ugotovili, da je zmanjšanje intrakortikalne GABA-ergične inhibicije posledica pričakovanja učinka in ne stimulacije ušesne mečice kot take. V drugi študiji smo raziskali, kako taVNS vpliva na cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost z uporabo dveh različnih frekvenc taVNS (100 Hz in 25 Hz; taVNS100 in taVNS25). V tej dvojno slepi študiji je 32 udeležencev opravilo 1 seanso, kjer je bila aktivnost cerebelo-talamo-kortikalne poti ocenjena na začetku in med taVNS100, taVNS25 in simulirano stimulacijo. Aktivnost cerebelo-talamo-kortikalne poti je bila izmerjena s paradigmo TMS, imenovano cerebelarna možganska inhibicija (CBI). Ugotovili smo, da je taVNS100 znatno povečal CBI, kar se je prevedlo v povečano cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost, medtem ko se stimulacija s 25 Hz ni razlikovala od simuliranega stanja. Tretja študija je raziskovala učinke taVNS na hojo in obračanje pri 30 bolnikih z napredovalo Parkinsonovo boleznijo. Z uporabo nosljivih senzorjev gibanja smo ocenili parametre hoje, ki se odzivajo na levodopo in se na levodopo ne odzivajo, v treh pogojih: taVNS100, taVNS25 in sVNS. Naši rezultati so pokazali, da je taVNS100 v primerjavi z sVNS povečal hitrost zamaha roke, dolžino koraka in zmanjšal trajanje APA, medtem ko je taVNS25 povečal dolžino koraka, hitrost hoje in zmanjšal trajanje dvojnega 360° obrata. Bolniki s hujšimi motoričnimi simptomi (merjeno z rezultati UPDRS-III) so imeli največ koristi od taVNS. V četrti študiji smo s fMRI raziskali aktivacijo in povezljivost možganskega debla med taVNS pri bolnikih z Parkinsonovo boleznijo. Med slikovnim slikanjem smo ugotovili, da je taVNS pri 100 Hz povečal aktivnost NTS pri udeležencih, pri katerih je bilo mesto začetka degeneracije ipsilateralno od strani stimulacije. Poleg tega je taVNS zmanjšal aktivnost LC ne glede na stran začetka degeneracije, pri čemer je aktivnost NTS pomembno napovedovala spremembe v aktivnosti LC. Analize funkcionalne povezljivosti so nadalje razkrile spremembe v specifičnih možganskih regijah med taVNS, vključno z malim mozgom, transverzalnimi pontinskimi vlakni in insularno skorjo, kar podpira njegove nevromodulatorne učinke, vendar nobena regija ni preživela korekcije po skupinah. Na splošno so naše ugotovitve v vseh štirih študijah poudarile obetaven potencial taVNS pri moduliranju nevrofizioloških in fMRI parametrov, ki nas zanimajo, ter izboljšanju simptomov pri Parkinsonovi bolezni. Pri zdravih posameznikih je taVNS okrepil kortikalno GABAergično aktivnost in cerebelo-talamo-kortikalno povezljivost. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je taVNS izboljšal metriko hoje in spremenil aktivnost možganskega debla. Učinki so bili frekvenčno odvisni, s stimulacijo 100 Hz kaže bolj dosledne koristi. Ti rezultati kažejo, da bi taVNS lahko služil kot dodatno zdravljenje za napredovalo Parkinsonovo bolezen, zlasti pri bolnikih s simptomi, ki se slabo odzivajo na levodopo. Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave za oceno dolgoročnih učinkov in optimizacijo parametrov stimulacije za klinično uporabo.20252025-11-09 07:15:16Doktorsko delo/naloga175814sl