Razvoj in uporaba farmakometričnega modela ustekinumaba ter vrednotenje kazalnikov oksidativnega stresa pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijoTratenšek, Armando (Avtor) Vovk, Tomaž (Mentor) Drobne, David (Komentor) kronična vnetna črevesna bolezenCrohnova bolezenulcerozni kolitisoksidativni stresustekinumabpopulacijska farmakokinetika-farmakodinamikaKronična vnetna črevesna bolezen (KVČB), ki vključuje Crohnovo bolezen in ulcerozni kolitis, je dolgotrajno vnetje prebavnega trakta z izmeničnimi obdobji zagonov bolezni in remisije. Etiopatogeneza bolezni še ni povsem razjasnjena, pomembno vlogo naj bi imeli genetski, imunološki in okoljski dejavniki, novejše raziskave pa vse večji pomen pripisujejo tudi oksidativnemu stresu. V metaanalizi in dveh kliničnih raziskavah smo ovrednotili povezanost kazalnikov oksidativnega stresa z aktivnostjo bolezni in kakovostjo življenja bolnikov s KVČB. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom smo preučili povezave med koncentracijami ustekinumaba, kakovostjo življenja ter izidi zdravljenja, nato pa smo za ustekinumab razvili populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model. Pri bolnikih s KVČB smo dokazali kopičenje kazalnikov oksidativnih poškodb biomakromolekul ob hkratnem znižanju vrednosti antioksidantov, velikost učinka pa je bila značilno večja pri aktivni bolezni kot v remisiji. Bolniki v remisiji so imeli v primerjavi z zdravimi posamezniki značilno izražen oksidativni stres, kar dodatno potrjuje njegovo vpletenost v patogenezi KVČB. Identificirali smo ključne kazalnike, ki lahko ločijo med aktivno Crohnovo boleznijo in remisijo ter med aktivnim ulceroznim kolitisom in remisijo. Kazalniki oksidativnega stresa v krvi učinkovito zaznajo vnetje, ki se odraža tudi v sistemskem krvnem obtoku, vendar niso dovolj občutljivi za prepoznavanje lokaliziranega vnetja v črevesju. Bolniki, ki remisije na podlagi C-reaktivnega proteina z zdravljenjem ne dosežejo, imajo povečan oksidativni stres že ob uvedbi terapije. Kazalniki oksidativnega stresa niso povezani s kakovostjo življenja bolnikov s KVČB, nasprotno pa je večja izpostavljenost ustekinumabu pri bolnikih z ulceroznim kolitisom povezana z višjo kakovostjo življenja. Večja izpostavljenost ustekinumabu v indukcijskem obdobju je povezana tudi z boljšimi kliničnimi, biokemičnimi ter endoskopskimi izidi zdravljenja. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom smo razvili populacijski farmakokinetični–farmakodinamični model tarčno pogojene farmakokinetike, v katerem smo povezali ustekinumab, značilnosti bolnikov (telesna masa brez maščob, serumski albumin in C-reaktivni protein) ter fekalni kalprotektin. Razviti model omogoča individualizacijo in optimizacijo zdravljenja z ustekinumabom pri ulceroznem kolitisu.20252025-11-05 07:15:18Doktorsko delo/naloga175579sl