Sinteza fragmentov za pripravo [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridonskih zaviralcev butirilholin esterazeBojc, Karin (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Ferjančič Benetik, Svit (Komentor) Alzheimerjeva bolezneBChEp38α MAPKvečtarčni ligandizaviralci encimovAlzheimerjeva bolezen (AB) je najpogostejša oblika demence in predstavlja velik zdravstveni izziv sodobne družbe. Zanjo so značilni kognitivni, funkcionalni in vedenjski simptomi, katerih pojav je povezan z odlaganjem amiloidnih plakov in tvorbo nevrofibrilarnih pentelj zaradi hiperfosforilacije proteina tau. Ker natančen mehanizem nastanka bolezni še ni pojasnjen, so bile razvite različne hipoteze, kot so amiloidna hipoteza, hipoteza proteina tau, holinergična in nevrovnetna hipoteza ter druge. Trenutna zdravila za AB omogočajo predvsem lajšanje simptomov, ne pa tudi zaustavitve patoloških procesov. Pri sodobnih raziskavah se za zdravljenje AB vedno bolj uveljavlja pristop večtarčnih ligandov, ki omogočajo hkratno delovanje na več ključnih tarč. Namen magistrske naloge je bil sinteza spojin, ki bi sočasno zavirale butirilholin esterazo (BChE) in z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α (p38α MAPK). BChE ima namreč pomembno vlogo v pozni fazi AB, saj postane glavni encim za razgradnjo acetilholina, medtem ko p38α MAPK sodeluje pri nevrovnetnih procesih, povezanih s toksičnim učinkom Aβ in hiperfosforilacijo tau proteina. Njuno hkratno zaviranje predstavlja potencialno strategijo za izboljšanje kognitivnih funkcij in vplivanje na patofiziološki potek bolezni. Eksperimentalno delo je temeljilo na razvoju spojin, pri čemer nam je kot izhodiščna molekula služila spojina 41, ki je znan zaviralec p38α MAPK. V sklopu sintez so bile izvedene reakcije ciklizacije, aromatske nukleofilne substitucije, redukcije in diazotiranja. Med postopki so se pokazali številni izzivi, med drugim nestabilnost produktov, težave s selektivnostjo reakcij, stranski produkti in praktične omejitve pri delu z žveplovimi spojinami. Kljub temu je uspela priprava več vmesnih produktov, ki predstavljajo obetavne fragmente za nadaljnji razvoj. Čeprav nam ni uspelo sintetizirati končnih spojin z dvojnim zaviralnim učinkom, rezultati nakazujejo smiselnost nadaljnjega raziskovanja. Pridobljeni fragmenti lahko služijo kot osnova za optimizacijo in pripravo učinkovitih večtarčnih ligandov, ki bi v prihodnje prispevali k celovitejšemu zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.20252025-10-29 08:45:20Magistrsko delo/naloga175483sl