Sinteza N-benzilpiperidinskih zaviralcev C-končne domene proteina toplotnega šoka 90Rahne, Jaka (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Cingl, Jernej (Komentor) Hsp90C-končna domenarakzaviralci Hsp90N-benzilpiperidinProteini toplotnega šoka 90 (Hsp90) so šaperoni, ki imajo ključno vlogo pri stabilizaciji in aktivaciji številnih proteinov, vključno z nekaterimi onkoproteini, ki so pomembni za rast in preživetje rakavih celic. Zaradi povečane ekspresije izoform Hsp90 (Hsp90α, Hsp90β, Grp94 in TRAP1) pri različnih vrstah raka je družina Hsp90 obetavna terapevtska tarča, saj lahko z modulacijo delovanja destabiliziramo ključne proteine v rakavih celicah, kar vodi v njihovo smrt. Večina raziskav je bila v preteklosti usmerjena v razvoj zaviralcev N-končne domene Hsp90, vendar je bil klinični razvoj večinoma ustavljen zaradi toksičnosti in preživetvene indukcije odziva toplotnega šoka in posledične neučinkovitosti terapije. Sodobne raziskave modulacije delovanja Hsp90 so usmerjene predvsem v razvoj zaviralcev C-končne domene (CKD) in selektivne zaviralce posameznih izoform Hsp90. Pri eksperimentalnem delu magistrske naloge smo sintetizirali različne analoge N- benzilpiperidinskih zaviralcev C-končne domene Hsp90. Namen je bil razviti zaviralce, ki bi zaustavili rast in proliferacijo rakavih celic, predvsem pri agresivnih oblikah raka, kot sta Ewingov sarkom in rak dojke. S spreminjanjem strukture izhodiščnih zaviralcev tega strukturnega razreda smo poskušali izboljšati jakost protirakavega delovanja spojin. V magistrski nalogi je opisan tudi poskus sinteze selektivnih zaviralcev izoforme TRAP1. To smo poskušali narediti tako, da smo zaviralcem C-končne domene pripeli skupino za tarčno dostavljanje v mitohondrije. Rezultati testa MTS v celičnem modelu Ewingovega sarkoma SK-N-MC in trojno negativnega raka dojke MDA-MB-231 so pokazali, da spojine vplivajo na viabilnost rakavih celic, kar je posredni dokaz njihovega protirakavega delovanja. Ugotovili smo, da menjava diklorofenilnega fragmenta z večjim aromatskim substituentom ohranja ali izboljša aktivnost spojin na rakavih celicah, uvedba alifatskega substituenta pa jakost delovanja na celicah zmanjša. Rezultati magistrske naloge bodo pripomogli k razvoju novih zaviralcev C-končne domene Hsp90, saj smo pridobili dodaten vpogled v povezavo med strukturo in delovanjem tega strukturnega razreda. V prihodnje bi bilo smiselno razviti drugačno sintezno pot za pripenjanje skupine za ciljano dostavo v mitohondrije na zaviralce C-končne domene Hsp90 in tako doseči selektivno delovanje na izoformo TRAP1.20252025-10-28 08:45:06Magistrsko delo/naloga175446sl