Sinteza 5-(2,4-difluorobenzil)-1H-indazolnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze P38αGril, Ana (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Košak, Urban (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazaz mitogenom aktivirana protein kinaza p38αdvojni zaviralcihimerni razgrajevalciAlzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativna bolezen, z značilnim postopnim kognitivnim upadom in kompleksno patofiziologijo, ki jo pojasnjuje več med seboj povezanih hipotez. Značilne spremembe v centralnem živčnem sistemu so odlaganje amiloidnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj, zmanjšana koncentracija nevrotransmiterja acetilholina, propad holinergičnih nevronov in nevrovnetje. Trenutno so na voljo le zdravila, ki upočasnjujejo napredovanje bolezni, na voljo ni nizko-molekularnih učinkovin, ki bi spreminjale potek bolezni. Smiselna bi bila večtarčna terapija, zato smo po inovativnem pristopu, imenovanem večtarčni ligandi, načrtovali, sintetizirali in biokemijsko ovrednotili štiri spojine. Te selektivno zavirajo encima humano butirilholin esterazo in z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α. Aktivnost butirilholin esteraze se pri Alzheimerjevi bolezni poveča in tako zmanjšuje koncentracijo acetilholina. Z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α pa ima pomembno vlogo pri nevrovnetju. Pri raziskovanju smo izhajali iz spojine OSF-267, selektivnega dvojnega zaviralca butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α. Ohranili smo dimetilaminski fragment, 2,4-difluorofenoksi skupino in indazolni obroč. Modificirali smo izobutilni fragment na mestu 1 indazolnega obroča in ga zamenjali s hidroksialkilnima verigama, piperidinom in piperidinom, zaščitenim z Boc zaščitno skupino. Vse štiri spojine so selektivno zavirale butirilholin esteraze v nizkem mikromolarnem območju. To bi ugodno vplivalo na zmanjšanje možnosti za periferne parasimpatične neželene učinke, ki jih povzroča zaviranje acetilholin esteraze in omejuje zdravljenje z obstoječimi učinkovinami. Z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α zavirata dve spojini, podobno kot spojina OSF-267, dve spojini pa sta za velikostni razred šibkejša zaviralca. Slednji spojini sta najbolj obetavni, saj imata poleg uravnoteženega delovanja na obe tarči v svoji strukturi alkoholno skupino, na katero je možno enostavno pripenjati alkilne in polietilenglikolne distančnike. V nadaljevanju bi bil možen razvoj himernih razgrajevalcev, ki izkoriščajo ubikvitin-proteasomski sistem za proteolitično razgradnjo tarčnih proteinov. Gre za inovativen pristop, ki poskuša modificirati patofiziološke procese, ki se jih ne da (učinkovito) ciljati s klasičnimi nizkomolekularnimi učinkovinami.20252025-10-16 08:45:05Magistrsko delo/naloga175104sl