Načrtovanje, sinteza in biokemijsko vrednotenje kovalentnih zaviralcev butirilholin esteraze z večtarčnim delovanjemGrabner, Lev (Avtor) Knez, Damijan (Mentor) Meden, Anže (Komentor) Alzheimerjeva bolezenkovalentni zaviralcibutirilholin esterazaplejotropna predzdravilavečtarčni ligandiAlzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativna bolezen, ki predstavlja večino primerov demence v modernem svetu. Kaže se kot slabšanje kognitivnih funkcij, izmed katerih je najbolj opazna izguba dolgoročnega in kratkoročnega spomina, pridružene pa so tudi druge okvare višjih možganskih funkcij in duševne motnje. Končni rezultat kliničnih znakov je popolna odvisnost in nesposobnost za samostojno življenje ter trpljenje obolelega in njegovih oskrbovalcev. V preteklosti je bila farmakoterapija omejena na zaviralce holin esteraze in antagoniste NMDA receptorjev, katerim so se kasneje pridružila še protiamiloidna monoklonska protitelesa. Izkazalo pa se je, da se z delovanjem na eno tarčo ne dosega pričakovanih rezultatov, saj lahko trenutno upočasnimo samo napredovanje bolezni, ne moremo pa ga ustaviti. Zaradi zapletene in večfaktorske etiopatogeneze Alzheimerjeve bolezni se trend načrtovanja učinkovin pomika proti večtarčnim ligandom. V sklopu magistrske naloge smo se osredotočili na načrtovanje in sintezo zaviralcev holin esteraz, ki smo jim dodali delovanje na α7 ali M1 holinergične receptorje oziroma na α2 adrenergične receptorje, s čimer smo dobili večtarčne ligande. Končna plejotropna predzdravila smo dobili s kombiniranjem funkcionalnih skupin, za katere je znano, da kovalentno zavirajo holin esteraze (karbamati, fosfati in karbamoil fluoridi), in znanih ligandov za zgoraj omenjene receptorje. Zaviralno aktivnost sintetiziranih spojin na holin esteraze smo določili v biokemijskem testu. Opazili smo, da sta spojini 14 in 21 močna zaviralca holin esteraz, medtem ko na selektivnost vpliva predvsem velikost molekul – večji derivati selektivno zavirajo humano butirilholin esterazo (hBChE), v manjši meri acetilholin esterazo. Ta odnos med velikostjo in selektivnostjo nam tako omogoča dodajanje farmakoforov, značilnih za ligande tarčnih receptorjev, sočasno pa zagotovimo željeno selektivnost, usmerjeno proti hBChE. Pri načrtovanju novih analogov lahko torej z ustreznimi modifikacijami centralnega skeleta dosežemo selektivnost med holin esterazama, sočasno pa lahko zagotovimo tudi delovanje na tarčne receptorje. Dober primer takšne molekule je 6, ki vsebuje poleg karbamatnega fragmenta tudi centralni skelet, ki zaradi svoje velikosti zagotavlja selektivnost med holin esterazama, prav tako pa je strukturno zelo podoben atipamezolu, ki je znan antagonist α2 receptorjev.20252025-09-25 08:45:08Magistrsko delo/naloga173941sl