Načrtovanje, sinteza in vrednotenje heteroaromatskih dvojnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38αFerjančič Benetik, Svit (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Košak, Urban (Komentor) butirilholin esterazaz mitogenom aktivirana protein kinaza p38αstrukturno podprto načrtovanjevečtarčni ligandiplejotropno predzdravilopsevdo-ireverzibilni zaviralciskopolaminski modelLPS modelS staranjem populacije postaja Alzheimerjeva bolezen (AB), najpogostejša nevrodegenerativna motnja in oblika demence, vse večji izziv za bolnike, svojce in zdravstvene sisteme. Pri postopnem upadanju holinergičnega prenosa pri bolnikih z AB ima pomembno vlogo butirilholin esteraza (BChE). Z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α (p38α MAPK), ki je vključena v proces nevrovnetja, hiperfosforilacije proteina tau in v patofiziologijo amiloidnih plakov, pa je validirana tarča za upočasnjevanja nevrodegeneracije pri tej bolezni. V tej doktorski disertaciji smo računalniško načrtovali, sintetizirali in ovrednotili prvi strukturni razred dvojnih zaviralcev BChE/p38α MAPK kot možen pristop za zdravljenje AB. Z zamenjavo fenoksi skupine v spojini zadetku z benzilno smo dosegli π-π interakcijo s Trp430 v holin-vezavnem žepu BChE in ustrezno vezavo v hidrofobno regijo I p38α MAPK, kar je privedlo do spojin z nanomolarnimi jakostmi zaviranja obeh tarčnih encimov. Najobetavnejši spojini sta bili selektivni za p38α MAPK v panelu 103 kinaz in učinkoviti v in vivo modelih kognitivnih motenj. Z racionalnim načrtovanjem na podlagi kristalnih struktur prej omenjenih spojin v aktivnih mestih obeh encimov smo uspešno pripravili serijo karbamatnih plejotropnih predzdravil, ki po psevdo-ireverzibilni vezavi na Ser198 BChE sprostijo alkohol, ki nato kompetitivno zavira p38α MAPK. V želji po razvoju močnejših zaviralcev p38α MAPK, a ohranjeni visoki selektivnosti napram ostalim kinazam, smo načrtovali še eno serijo karbamatnih dvojnih zaviralcev BChE/p38α MAPK, ki se kovalentno vežejo v aktivno mesto BChE in so tudi alosterični zaviralci p38α MAPK. Z uvedbo karbamatne skupine smo pripravili spojine z nizko nanomolarno afiniteto za BChE in prokognitivnimi učinki v in vivo modelu kognitivnega upada. Ta sprememba strukture je povzročila izgubo pomembnih interakcij v alosteričnem vezavnem mestu p38α MAPK in s tem prenizko aktivnost za ovrednotenje kinazne selektivnosti.20252025-09-05 08:23:56Neznano172004sl