Soodvisnost med tumorsko limfocitno infiltracijo in odgovorom na sistemsko zdravljenje raka dojkGeršak, Klara (Avtor) Grašič Kuhar, Cvetka (Mentor) rak dojkpopolni patološki odgovortumorska limfocitna infiltracijapredoperativna sistemska terapijalimfociti CD8+limfociti FOXP3+limfociti PD-1+limfociti CXCL13+Ozadje: Popolni patološki odgovor (pCR; iz angleščine »pathologic complete response«) – (ypT0/is ypN0) je pomemben izid zdravljenja pri predoperativni sistemski terapiji raka dojk. V naši raziskavi smo želeli proučiti vpliv tumorskega mikrookolja, ki ga sestavlja- jo pro- in protitumorske imunske celice, na dosego pCR, pri bolnicah z omejenim rakom dojk, ki so zdravljene s predoperativno sistemsko terapijo. Namen: Naš cilj je bil oceniti, ali gostota tumorske limfocitne infiltracije (TIL; iz angleščine »tumor-infiltrating lymphocytes«) in njegova sestava na vzorcih debeloigelnih biopsij (DIB) raka dojk vplivata na dosego pCR. Bolniki in metode: V obdobju od februarja 2018 do marca 2021 smo v prospektivno, ne-intervencijsko raziskavo, ki je potekala na Onkološkem inštitutu Ljubljana, vključili 171 bolnic z omeje- nim rakom dojk – s trojno negativnim (TN), HER2 pozitivnim in luminalnemu B podobnim podtipom. Vse bolnice so pred pričetkom zdravljenja opravile DIB tumorja dojke. Prejele so standardno predoperativno sistemsko terapijo skladno s smernicami Evropskega združenja za internistično onkologijo – ESMO. Gostoto TIL-a smo ocenili na tkivni rezini pripravljeni iz parafinskega bloka DIB, in jo izrazili kot delež površine intratumorske strome, ki jo zavzemajo limfociti – skladno s priporočili Mednarodne delovne skupine TIL (International TIL Working Group). Sestavo TIL-a smo določili na drugem vzorcu DIB, na podlagi deležev domnevno protitumorskih (CD8+, CXCL13+) in protumorskih (PD-1+, FOXP3+) limfocitov, z uporabo specifičnih monoklonskih protiteles proti CD8, CXCL13, PD-1 in FOXP3. Rezultati: Mediana starosti bolnic je bila 48 let (IQR: 41,7–57,4). Enaindevetdeset (53 %) jih je imelo luminalnemu B podobni, 32 (19 %) HER2+ luminalni, 16 (9 %) HER2+ ne-luminalni, ter 32 (19 %) TN podtip raka dojk. Devetinpetdeset (35 %) bolnic je doseglo pCR. Mediana gostote TIL-a je bila 10 % (IQR: 3,5–23,8), mediana deleža limfocitov CD8+ v TIL-u je bila 40 % (IQR: 30,0–50,5), CXCL13+ 1 % (IQR: 0,5–2,0), PD-1+ 2 % (IQR: 0,0–5,0) ter FOXP3+ 4 % (IQR: 1,0–7,0). Gostota TIL-a (kot številska spremenljivka) je bila pozitivno povezana s pCR v univariatni in multipli analizi. V modelu multiple logistične regresije je bila gostota TIL-a neodvisen napovedni dejavnik za dosego pCR (p = 0,012; OR = 1,27; 95 % IZ: 1,05–1,54) – kontrolirano glede na starost (p = 0,232), izraženost proliferacijskega označevalca Kiel 67 (p = 0,001), status bezgavk (p = 0,024) in podtip raka dojk, dihotomiziran na HER2+ luminalni, HER2+ ne-luminalni in TN proti luminalnemu B podobnemu podtipu (p < 0,001). V našem vzorcu je bil večji delež limfocitov PD-1+ in FOXP3+ v TIL-u povezan z večjo verjetnostjo za dosego pCR, vendar povezanost ni bila statistično značilna. V eksplorativni multipli analizi smo pokazali, da je bil večji delež limfocitov CD8+ v TIL-u povezan z večjo verjetnostjo za dosego pCR. Zaključek: Višja gostota TIL-a (kot številska spremenljivka) je povezana z večjo verjetnostjo za dosego pCR. Od domnevno protitumorskih limfocitov smo dokazali povezavo med večjim deležem limfocitov CD8+ v TIL-u in večjo verjetnostjo za dosego pCR, medtem ko jasne povezave z deležem limfocitov CXCL13+, PD-1+ in FOXP3+ v TIL-u s pCR nismo dokazali.20252025-07-13 07:15:23Doktorsko delo/naloga170692sl