Opredelitev kandidatnega diagnostičnega panela genov pri pediatričnih bolnikih z debelostjoŠenica, Ana (Avtor) Trebušak Podkrajšek, Katarina (Mentor) Šket, Robert (Komentor) pediatrična debelostmonogenska debelostgenetikaleptin-melanokortinska potkandidatni geniDebelost opredelimo kot abnormalno ali prekomerno kopičenje maščobe, ki predstavlja tveganje za zdravje. Povezana je z različnimi kratkoročnimi in dolgoročnimi spremljajočimi boleznimi. Pri pediatrični populaciji so za obvladovanje debelosti v ospredju vedenjski ukrepi. Na voljo je tudi farmakološko zdravljenje. Z vidika genetike lahko debelost opišemo s tremi oblikami: monogensko, poligensko in sindromsko obliko. Monogenske oblike so v grobem povezane z geni, vključenimi v leptin-melanokortinsko signalno pot, katera predstavlja tudi glavni mehanizem uravnavanja apetita. Najpogostejšo obliko predstavlja poligenska debelost. V sklopu magistrske naloge smo pri 460 pediatričnih preiskovancih z debelostjo določili spremembe v 504 genih, povezanih z debelostjo. Zasnovali smo tri genetske panele, ki vključujejo gene že znano povezane z debelostjo, in tudi gene, ki so glede na strokovno literaturo ter strokovne podatkovne baze potencialno povezani z debelostjo. Spremembe smo določili na podlagi sekvenciranja celotnega eksoma s sekvenciranjem naslednje generacije in jih klasificirali po priporočilih Ameriškega združenja medicinskih genetikov. Priporočila vpeljujejo petstopenjsko razvrščanje sprememb glede na njihov klinični pomen, ki je bil nadgrajen s točkovnim sistemom za bolj sistematično klasificiranje. Skupno smo opredelili 202 verjetno patogenih in patogenih sprememb ter 3349 sprememb neznanega kliničnega pomena. Opazili smo trend, da z večanjem nabora genov, vključenih v genetski panel, število sprememb neznanega kliničnega pomena narašča hitreje kot število patogenih sprememb. Smo pa z dodajanjem novih genov pojasnili več primerov debelosti. Presodili smo, katere spremembe so klinično pomembne za poročanje in komentirali smiselnost vključitve kandidatnih genov v obstoječi diagnostični panel. Skupno smo pojasnili 30 primerov debelosti (6,5 %). Primerjali smo standardni odklon indeksa telesne mase med skupinama s patogenimi spremembami in spremembami neznanega kliničnega pomena ter prišli do ugotovitve, da je bila mediana standardnega odmika indeksa telesne mase višja pri patogenih spremembah, a razlika ni bila statistično značilna. Z analizo povezav genov s pomočjo orodja STRING smo potrdili, da so kandidatni geni funkcionalno povezani z diagnostičnimi geni za debelost. Glede na to, da pri večini preiskovancev z uporabljenim genetskim pristopom nismo pojasnili debelosti, bi bilo smiselno nadaljevati z določanjem sprememb števila kopij in sprememb, ki se nahajajo v nekodirajočih regijah kandidatnih genov.20252025-07-04 08:45:20Magistrsko delo/naloga170367sl