Sinteza 1H-pirazol-5-il karbamatnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38αKnapić, Maja (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Ferjančič Benetik, Svit (Komentor) Alzheimerjeva bolezenBChEp38α MAPKdvojni zaviralcivečtarčno zdravljenje.Alzheimerjeva bolezen (AB) je kronična, progresivna in ireverzibilna nevrodegenerativna bolezen, ki predstavlja veliko socialno in ekonomsko breme, predvsem pa velik izziv za bolnika in njegove bližnje. Je najpogostejši vzrok za demenco, kaže pa se z upadom kognitivnih sposobnosti (zlasti spomina), ki ga lahko spremljajo tudi nevropsihiatrični simptomi. Patofiziologija bolezni še ni povsem pojasnjena, obstajajo pa različne hipoteze, ki pojav in napredovanje bolezni pripisujejo različnim spremembam v možganih, kot so odmiranje holinergičnih nevronov v delih možganov, pomembnih za oblikovanje spomina, in sprememba v presnovi amiloidnega prekurzorskega proteina, ki vodi v odlaganje amiloida β, ta pa dodatno pripomore k ob bolezni že prisotnemu nevrovnetju in oksidativnemu stresu ter povečanemu nastajanju hiperfosforiliranega proteina tau. Trenutno še nimamo zdravila, ki bi bolezen povsem ozdravilo, pač pa z obstoječimi zaviralci holin esteraz in antagonistom receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA) lajšamo simptome bolezni, z monoklonskimi protitelesi pa upočasnjujemo kognitivni upad. V sklopu magistrske naloge smo se lotili načrtovanja in sinteze 1H-pirazol-5-il karbamatnih dvojnih zaviralcev encimov butirilholin esteraze (BChE) in z mitogenom aktivirane protein kinaze 38α (p38α MAPK). Pri zasnovi spojin smo izhajali iz spojine DP-802, ki je znan nekompetitivni zaviralec p38α MAPK, da pa bi omogočili hkratno delovanje tudi na encim BChE, smo sečninski fragment nadomestili s karbamatom. Nato smo naše spojine zasnovali kot disubstituirane karbamate, in sicer kot alkil aril karbamate, pri čemer je alkilni del pri vseh naših končnih spojinah (11A-C) metilna skupina, arilni del pa predstavlja fenilni obroč, ki je pri spojini 11A substituiran s klorom na orto mestu, pri spojini 11B s klorom na meta mestu in pri spojini 11C disubstituiran z metilno skupino na orto in meta mestu. Sintetiziranim končnim spojinam smo zaviralno aktivnost na BChE določili z Ellmanovo metodo, zaviralno aktivnost na p38α MAPK pa z ADP-Glo testom. Nobena spojina ni izkazovala aktivnosti na acetilholin esterazo, kar je zaželeno, saj so bile vse selektivne na BChE, vendar pa je samo spojina 11B nanomolarni psevdo-ireverzibilni zaviralec BChE. Spojini 11A in 11C sta mikromolarna kompetitivna zaviralca BChE. Nobena od spojin, žal, ni zavirala encima p38α MAPK, kar je verjetno posledica izgube vodikovih vezi, ki smo jih izgubili z zamenjavo sečnine s karbamatom, delno pa tudi z metiliranjem karbamatnega dušika.20252025-07-02 13:17:48Magistrsko delo/naloga170126sl