Sinteza in vrednotenje novih 1,2,3-triazolnih in 3-fluoro-6-metoksi-1,5-naftiridinskih zaviralcev bakterijskih topoizomerazŽinko, Nuša (Avtor) Hrast Rambaher, Martina (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) DNA girazatopoizomeraza IVnovi zaviralci bakterijskih topoizomerazOdpornost mikrobov proti protimikrobnim učinkovinam predstavlja velik javnozdravstveni problem. Vse večje število bakterij je odpornih proti fluorokinolonom, ki veljajo za enega izmed najuspešnejših razredov antibiotikov. To je ustvarilo potrebo po načrtovanju novih protibakterijskih učinkovin. Novi zaviralci bakterijskih topoizomeraz imajo podoben mehanizem delovanja kot fluorokinoloni, vendar zaradi razlik v vezavnem mestu delujejo na bakterijske seve, ki so odporni proti fluorokinolonom. Delujejo kot dvojni zaviralci, saj zavirajo dva encima: DNA girazo in topoizomerazo IV. Oba encima uvrščamo med topoizomeraze tipa II, ki regulirajo topologijo DNA med replikacijo. Novi zaviralci bakterijskih topoizomeraz so sestavljeni iz desnega dela molekule, ki se veže v nekatalitski vezavni žep encima, levega dela molekule, ki se interkalira med osrednje bazne pare DNA ter povezovalnega dela – distančnika, ki zagotavlja pravilno prostorsko orientacijo liganda, vpliva na fizikalno-kemijske lastnosti, farmakološke lastnosti, varnostni profil in zaviralno aktivnost molekul. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali strukturno nove zaviralce bakterijskih topoizomeraz. Sintetizirali smo serijo 1,2,3-triazolov in 3-fluoro-6-metoksi-1,5-naftiridinski zaviralec z oksazolidin-2-onskim distančnikom. Predpostavljali smo, da bomo s temi strukturnimi modifikacijami izboljšali protibakterijski učinek literaturno znanih spojin. Protibakterijsko delovanje smo ovrednotili z biološkimi testiranji. Končne spojine smo okarakterizirali z različnimi kromatografskimi in spektroskopskimi metodami. Serija sintetiziranih 1,2,3-triazolov bakterijske rasti ni zavirala. Po drugi strani pa smo oksazolidin-2-onu 33 določili močno minimalno inhibitorno koncentracijo za E. coli, mutirane seve E. coli, S. aureus in druge bakterije razreda ESKAPE. Učinkovitost zaviranja bakterijskih encimov so potrdile rezidualne aktivnosti DNA giraze in topoizomeraze IV iz E. coli in S. aureus v prisotnosti spojine. Zato menimo, da je derivat 33 obetavna spojina vodnica za sintezo novih zaviralcev bakterijskih topoizomeraz.20252025-07-02 13:16:59Magistrsko delo/naloga170116sl