Sinteza in vrednotenje intermediatov za pripravo N-fenilpirolamidnih zaviralcev DNA-giraze z aminoalkilnimi substituentiBrčan, Maruša (Avtor) Zidar, Nace (Mentor) Peršolja, Peter (Komentor) bakterijska rezistencaDNA-girazaGyrBN-fenilpirolamidprotimikrobna učinkovinazaviralecAntibiotiki so ključne učinkovine za zdravljenje bakterijskih okužb, vendar njihova prekomerna in neustrezna uporaba vodi v razvoj odpornih bakterijskih sevov, kar zahteva razvoj novih protimikrobnih spojin. Bakterijska DNA-giraza, topoizomeraza tipa IIA, ki uravnava topološke spremembe DNA med replikacijo in transkripcijo, je uveljavljena tarča protibakterijskih učinkovin. Zaviralci podenote GyrB, ki kompetitivno zasedajo ATP-vezavno mesto, predstavljajo obetavno skupino zaradi svoje specifičnosti in učinkovitosti. Namen magistrske naloge je bil načrtovati in sintetizirati tri intermediate za pripravo novih N-fenilpirolamidnih zaviralcev GyrB z aminoalkilnimi substituenti ter en alkoholni fragment za nadaljnje raziskave. Sinteza je potekala po tristopenjskem postopku, ki je vključeval Mitsunobujevo reakcijo, katalitično hidrogeniranje in tvorbo amidne vezi. Identiteto in čistost spojin smo potrdili z NMR, IR, HRMS in HPLC analizami. Iz sintetiziranih intermediatov so bile v nadaljevanju pripravljene končne spojine PP1-156, PP1-157-2 in PP1-159. Zaviralna aktivnost teh spojin na DNA-girazi iz Escherichia coli ter njihova protibakterijska učinkovitost sta bili ovrednoteni na izbranih Gram-pozitivnih in Gram-negativnih sevih. Najvišjo zaviralno aktivnost je pokazala spojina PP1-157-2 (IC₅₀ = 1,0 nM), medtem ko je spojina PP1-159 dosegla najnižjo vrednost MIK₉₀ proti Staphylococcus aureus, vključno z odpornimi sevi MRSA in VISA (0,125–0,25 µg/mL). Aktivnost proti Gram-negativnim bakterijam je bila nižja, kar pripisujemo slabšemu prehajanju skozi zunanjo membrano. N-fenilpirolamidni zaviralci GyrB predstavljajo obetavno osnovo za razvoj novih antibiotikov, zlasti proti Gram-pozitivnim bakterijam, obenem pa nakazujejo potrebo po nadaljnji optimizaciji za izboljšanje učinkovitosti proti Gram-negativnim patogenom.20252025-06-06 08:45:05Magistrsko delo/naloga169613sl