Proučevanje vpliva vpeljave linearnih in razvejanih maščobnokislinskih ostankov na agonistično aktivnost dezmuramilpeptidov na nukleotid-vezočo oligomerizacijsko domeno vsebujoč protein 2Hameršak, Nuša (Avtor) Jakopin, Žiga (Mentor) Janež, Špela (Komentor) Imunski sistemNOD2 agonistiadjuvansidezmuramilpeptidistrukturna modifikacijaČloveško telo ima za obrambo pred tujki razvite zelo učinkovite, a kompleksne in strogo nadzorovane mehanizme, ki se povezujejo v imunski sistem. Tega delimo na prirojenega in pridobljenega. Odzivi celic prirojenega imunskega sistema so regulirani tudi preko receptorjev za prepoznavo vzorcev, med katere spada tudi nukleotid vezoča oligomerizacijska domena 2 (NOD2). NOD2 je ključnega pomena za aktivacijo prirojenega imunskega odziva, hkrati pa vpliva tudi na pridobljen imunski odziv. Zaradi tega so se agonisti NOD2 izkazali kot potencialni adjuvansi v cepivih. Na Katedri za farmacevtsko kemijo Fakultete za farmacijo se ukvarjajo s sintetiziranjem in proučevanjem dezmuramilnih sintetičnih agonistov NOD2, izmed katerih je po agonistični aktivnosti izstopala spojina SG8, trans-ferulni derivat tripeptida Gly-L-Val-D-Glu. V sklopu magistrske naloge smo SG8 uporabili kot spojino vodnico, vanjo uvedli maščobnokislinske acilne substituente in proučevali vpliv njihove dolžine in razvejanosti na agonistično aktivnost na NOD2. Sintetizirali smo 17 končnih spojin, pri čemer se je kot najmočnejši agonist v seriji izkazal linearen C4-aciliran derivat, spojina 12, z vrednostjo EC50 4,6 nM, kar predstavlja več kot 20-kratno izboljšavo v primerjavi s spojino vodnico. Pri derivatih z dolžino alkilne verige do 14 C-atomov je bilo možno opaziti povečanje agonistične aktivnosti v primerjavi z nesubstituirano spojino vodnico, vendar se je aktivnost z daljšanjem verige začela zmanjševati. Prav tako se je izkazalo, da razvejanost acilne verige bistveno ne vpliva na agonistično aktivnost. Vpeljava dvojne vezi v verigo je izboljšala agonistično aktivnost na NOD2 v primerjavi z lineranim derivatom z enakim številom C-atomov. Vpeljava dodatnega aromatskega obroča ni bistveno vplivala na aktivnost, medtem ko je vpeljava terminalne hidroksilne skupine v acilno stransko verigo za kar 6-krat povečala agonistično aktivnost NOD2 v primerjavi z nesubstituiranim linearnim derivatom z enakim številom C-atomov v stranski verigi. Naše ugotovitve so tako dodatno osvetlile odnos med strukturo in delovanjem agonistov NOD2.20252025-05-29 08:45:06Magistrsko delo/naloga169458sl