Sinteza diastereomerno čistih trifluorometiliranih ftalimidopiperidonov kot mimetikov glutarimidnih učinkovinHribar, Manca (Avtor) Cotman, Andrej Emanuel (Mentor) Adamlje, Boštjan (Komentor) bioizosterstereoselektivna sintezaPROTACrakImunomodulatorna zdravila, ki vsebujejo učinkovine kot so talidomid, lenalidomid in pomalidomid, se uporabljajo pri terapiji multiplega mieloma. Prav tako pa se jih zaradi njihove afinitete do ligaze E3 cereblon uporablja pri tehnologiji himernih razgrajevalev proteinov (PROTAC). To so hetero-bifunkcionalne molekule, sestavljene iz treh delov: liganda, ki se veže na E3 ubikvitin ligazo, ustreznega distančnika in liganda, ki se veže na tarčni protein. Tvorba trikomponentnega kompleksa vodi do ubikvitinacije tarčnega proteina, ki ji sledi razgradnja s proteasomom. S tarčno razgradnjo lahko delujemo že na več kot 30 različnih proteinov, zato se molekule PROTAC uporablja za zdravljenje različnih rakavih obolenj, imunskih obolenj in nevrodegenerativnih bolezni. V sklopu magistrske naloge smo pripravili analoge talidomida in pomalidomida, ki imajo po eno od karbonilnih skupin glutarimidnega fragmenta zamenjano z bioizosterno trifluoroetilno skupino. Načrtovane molekule imajo dva kiralna centra, zato smo razvili sintezne poti za pripravo posameznih diastereomerov. Strukturo spojin smo potrdili z eno- in dvodimenzionalnimi eksperimenti NMR ter z masno spektrometrijo. Eksperimentalno smo vrednotili njihove fizikalno-kemijske lastnosti (topnost in porazdelitveni koeficient) ter jim s programom SwissADME napovedali farmakokinetične lastnosti. Spojine so pripravljene v količini in čistoti, ki omogočata tudi vrednotenje biološke aktivnosti v primerjavi z glutarimidnimi učinkovinami. Pripravili smo devet končnih spojin, ki imajo celokupno gledano boljše fizikalno-kemijske lastnosti kot glutarimidne učinkovine. Vse spojine so imele boljšo topnost v pufru pri pH 7,4 kot glutarimidni analogi. Pri seriji analogov pomalidomida smo opazili zanimiv trend in sicer, da imajo bioizosterni analogi višjo lipofilnost (logD7,4) in hkrati višjo topnost. Vsi bioizosterni analogi izkazujejo ugodnejše napovedane farmakokinetične vrednosti, in sicer smo spremljali topološko polarno površino (TPSA), prehod skozi krvno možgansko pregrado, ali so spojine substrati za P-glikoprotein in inhibicijo CYP450. Med vsemi spojinami izkazujeta najboljše lastnosti oba diastereomera spojine 4, ki ima bioizosterno zamenjavo na mestu šest 2-aminoglutarimida in tetrafluoro substitucijo na ftalimidnem delu molekule. Vse spojine izkazujejo potencial za nadaljnji razvoj in bodo biološko vrednotene kot vezalci cereblona.20252025-05-22 08:45:05Magistrsko delo/naloga169287sl