​Izbrani polimorfizmi genov poti PPARɣ-LXR-ABCA1 in miokardni infarkt pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2Boh, Jakob (Avtor) Petrovič, Danijel (Mentor) Mankoč Ramuš, Sara (Komentor) miokardni infarktgenetikakoronarna bolezensladkorna bolezenaterosklerozametabolizem holesterolaUvod: Miokardni infarkt (MI) je še vedno eden vodilnih vzrokov obolevnosti in umrljivosti v Sloveniji in po svetu. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 (SBT2) imajo 2- do 4-krat večje tveganje za koronarno arterijsko bolezen (KB) zaradi več mehanizmov, med katerimi je eden najpomembnejših aterogena lipidna modifikacija. Eden od procesov, ki to preprečuje, je povratni transport holesterola. Aktiven povratni transport holesterola primarno poteka s pomočjo transporterja ABCA1 (angl. ATP-binding cassette transporter A1). V regulacijo izražanja ABCA1 je vključenih več molekul, ki tvorijo metabolno pot PPAR?-LXR-ABCA1. Cilj študije je bil določiti povezavo izbranih polimorfizmov v genih, ki uravnavajo pot PPAR?-LXR-ABCA1, z MI pri osebah s SBT2. Material in metode: V študijo je bilo vključenih 1590 slovenskih oseb kavkaškega porekla, ki niso v sorodu in imajo SBT2 vsaj 10 let. 484 oseb je prebolelo MI, 1106 pa je bilo brez anamneze MI (kontrolna skupina). Izvedli smo genetsko analizo izbranih polimorfizmov v genih ABCA1, NR1H3, PPARG, PPARGC1A, HDAC9 in PARP1. Za testiranje povezav alelov in haplotipov z MI in KB smo izvedli statistično analizo, vključno z multivariatno logistično regresijo. V zadnji fazi raziskave smo z imunohistokemičnim barvanjem določili ravni proteinov ABCA1 in HD9 v steni koronarnih arterij pri bolnikih z in brez MI. Rezultati: Alel G polimorfizma rs1800977 (OR 1,21; CI 1,02 - 1,43, p = 0,026), alel T polimorfizma rs2230806 (OR 1,28; CI 1,08 - 1,52, p = 0,005) – oba v genu ABCA1 – in alel G polimorfizma rs12221497 v genu NR1H3 (OR 1,27; CI 1,02 - 1,6; p = 0,046) so bili povezani z višjim tveganjem za MI pri osebah s SBT2. Rizični haplotipi v genih ABCA1 in HDAC9 so prav tako pomembno povečali tveganje za MI pri osebah s SBT2. Poleg tega sta bila rizična alela polimorfizma rs3856806 v genu PPARG in polimorfizma rs8192678 v genu PPARGC1A povezana z višjo stopnjo KB, merjeno z odstotkom maksimalne stenoze na kateri koli koronarni arteriji. Zaključek: Ugotovili smo povezave večih polimorfizmov v genih, ki uravnavajo pot PPAR?-LXR-ABCA1, z MI in KB pri osebah s SBT2. Nekatere povezave so ugotovljene prvič v katerikoli človeški populaciji. Ugotovitve naše študije lahko prispevajo k razvoju učinkovitih poligenskih točkovnikov za oceno ogroženosti za MI in KB pri visoko rizični populaciji bolnikov s SBT2. Prav tako bi lahko spodbudile iskanje novih terapevtskih tarč za preprečevanje MI in KB.20252025-04-12 07:15:07Doktorsko delo/naloga168415sl