Spreminjanje acilne skupine pri N-(3-(1H-pirazol-1-il)benzil)acilamidnih zaviralcih butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38αMeglen, Petra (Avtor) Obreza, Aleš (Mentor) Ferjančič Benetik, Svit (Komentor) Alzheimerjeva bolezenBChEp38α MAPKdvojni zaviralciAlzheimerjeva bolezen (AB) je kompleksna nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene predvsem starejšo populacijo in predstavlja velik zdravstveni izziv. Gre za najpogostejšo obliko demence, ki vodi do postopnega upadanja spomina in drugih kognitivnih funkcij, kar omejuje sposobnost opravljanja vsakodnevnih dejavnosti. Trenutno zdravilo, ki bi AB pozdravilo, ne obstaja. Na voljo so le zdravila za lajšanje simptomov in upočasnitev napredovanja bolezni. V okviru magistrske naloge smo se osredotočili na dve ključni tarči: butirilholin esterazo (BChE) in z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α (p38α MAPK) ter zanju razvili večtarčne ligande (MTDL). Ta pristop ponuja obetavne možnosti za zdravljenje AB, saj zaviranje BChE povečuje koncentracijo acetilholina v možganih, kar lahko izboljša kognitivne funkcije, medtem ko zaviranje p38α MAPK zmanjšuje nevrovnetje in hiperfosforilacijo proteina tau, kar lahko upočasni napredovanje bolezni. V sklopu magistrske naloge smo načrtovali, sintetizirali in biokemijsko ovrednotili štiri dvojne zaviralce. Pri načrtovanju smo izhajali iz spojine DP-802, močnega in selektivnega zaviralca p38α MAPK, ki tvori več vodikovih vezi v aktivnem mestu encima. DP-802 se veže v alosterično mesto in s tem stabilizira neaktivno konformacijo encima. Da bi naše nove spojine delovale tudi kot kovalentni zaviralci BChE, smo pri načrtovanju uvedli karbamatno skupino namesto fenilsečninske. Naredili smo tudi druge spremembe v strukturi, kot so zamenjava 2,3-diklorofenilnega fragmenta z benzilnim, metiliranje dušika v karbamatni skupini in spremenili karboksamidni del. Z odstranitvijo fenilsečninske skupine se je močno zmanjšala vezava na p38α MAPK. Z Ellmanovo metodo smo ugotovili, da vse štiri pridobljene spojine zavirajo BChE, vendar poleg tega zavirajo tudi AChE. V podjetju Reaction Biology Corporation so testirali naše spojine na humani p38α MAPK, pri čemer so potrdili, da spojine ne zavirajo tega encima. Fenilsečninska skupina v nasprotju s karbamatno omogoča tvorbo dveh dodatnih vodikovih vezi, zato je vezava na p38α MAPK šibkejša.20242024-12-18 08:45:20Magistrsko delo/naloga166027sl