Proučevanje vpliva genetskih polimorfizmov v genih IMPDH1 in IMPDH2 na aktivnost inozin-5’-monofosfat dehidrogenaze v slovenski populacijiBiškup, Nika (Avtor) Šmid, Alenka (Mentor) Urbančič, Dunja (Komentor) inozin-5'-monofosfat dehidrogenaza (IMPDH)genetski polimorfizmifarmakogenomikaalelne frekvencemofetilmikofenolatEncim inozin-5’-monofosfat dehidrogenaza (IMPDH) katalizira pretvorbo inozin-5’-monofosfata v ksantozin-5’-monosfosfat in predstavlja dejavnik, ki omejuje hitrost sinteze gvaninskih nukleotidov de novo, ki so potrebni za neovirano celično rast in proliferacijo. Genetski polimorfizmi v IMPDH1 in IMPDH2 imajo potencialen vpliv na aktivnost IMPDH, zato bi lahko vplivali na farmakološki učinek zdravilnih učinkovin, ki delujejo na ali se presnavljajo z IMPDH. Mednje sodijo mikofenolna kislina in tiopurini. To so imunosupresivne zdravilne učinkovine, ki lahko izzovejo resne neželene učinke, zato je ustrezno odmerjanje zelo pomembno. S prilagoditvijo terapije glede na genetske dejavnike bi lahko dosegli večjo varnost zdravljenja, manj neželenih učinkov in nižje stroške zdravljenja. Z namenom proučevanja povezave med genetskimi polimorfizmi in aktivnostjo IMPDH smo izvedli raziskavo na vzorcu 154 zdravih slovenskih prostovoljcev. Z metodo analize talilne krivulje visoke ločljivosti smo posameznike genotipizirali za polimorfizme rs2278293, rs2288550, rs558132944, rs121912550 in rs11706052 v IMPDH1 in IMPDH2. V vzorcih hemolizatov istih posameznikov smo z metodo HPLC določili aktivnost IMPDH. Najprej smo določili alelne frekvence izbranih polimorfizmov in jih primerjali z alelnimi frekvencami drugih populacij. Frekvenca polimorfizma rs2278293 v slovenski populaciji je primerljiva s frekvencami v svetovni, evropski, ameriški in afriški populaciji. Pogostnost polimorfizma rs2288550 v slovenski populaciji je nad svetovnim, vzhodnoazijskim, ameriškim in afriškim povprečjem, a pod evropskim povprečjem. Frekvenca polimorfizma rs11706052 je primerljiva med vsemi populacijami, z izjemo afriške in vzhodnoazijske populacije. Polimorfizmov rs558132944 in rs121912550 nismo identificirali v vzorcu slovenske populacije. Nadalje smo ugotovili, da se aktivnost IMPDH v vzorcu slovenske populacije porazdeljuje normalno. Razpon vrednosti je znašal 1129–4017 nmol XMP/(g Hb*h), s povprečno vrednostjo 2322 ± 578,4 nmol XMP/(g Hb*h). Ugotovili smo statistično značilno razliko v aktivnosti IMPDH glede na prisotnost polimorfizma rs2288550. Nevariantni homozigoti (CC) in heterozigoti (CG) so imeli višjo aktivnost IMPDH kot variantni homozigoti (GG). Med ostalimi polimorfizmi (rs2278293, rs558132944, rs121912550 in rs11706052) in aktivnostjo IMPDH na slovenski populaciji nismo ugotovili statistično značilne povezave. Ugotovljena povezava med aktivnostjo IMPDH in polimorfizmom rs2288550 bi lahko prispevala k bolj prilagojenemu odmerjanju mofetilmikofenolata in tiopurinov glede na genotip posameznika.20242024-12-13 07:45:19Magistrsko delo/naloga165906sl