Dinamični model DNA topoizomeraze tipa II ter in silico načrtovanje novih katalitičnih zaviralcev kot potencialnih kemoterapevtikovHerlah, Barbara (Avtor) Perdih, Andrej (Mentor) Sosič, Izidor (Komentor) DNA topoizomeraza IIkatalitični cikelmolekulske simulacijemolekulska dinamikakatalitični zaviralciprotirakave učinkovineDNA topoizomeraze tipa II so biološki molekulski motorji, ki katalizirajo topološke spremembe v molekuli DNA in so pomembne tarče protirakavih zdravil. S pomočjo molekulskih simulacij in eksperimentalnih podatkov smo razvili dinamičen model različnih konfiguracij topoizomeraze IIA v njenem katalitičnem ciklu. Simulacije so pokazale, da sta rotacijsko gibanje dimera in drsno gibanje znotraj DNA-vrat inherentni dinamični lastnosti encima. Ugotovili smo tudi, da ATP ključno prispeva k stabilizaciji T-segmenta, saj hidroliza ATP povečuje konformacijsko aktivnost N-vrat. Načrtovali smo katalitične zaviralce človeške topoizomeraze II?, ki ciljajo na vezavno mesto za ATP, da bi obšli omejitve obstoječih topoizomeraznih strupov, ki se uporabljajo v kemoterapiji. Z uporabo molekulskih simulacij in umetne inteligence smo optimizirali zaviralce iz skupine 4,6-substituiranih-1,3,5-triazin-2(1H)-onov, pri čemer so uvedeni biciklični substituenti na mestu 6 ohranili zaviralno aktivnost in nekoliko izboljšali fizikalno-kemijske lastnosti spojin. Razvili smo tudi novo metodo načrtovanja učinkovin s pomočjo dinamičnih farmakofornih modelov. Za validacijo metode smo uporabili vezavno mesto za ATP človeške DNA topoizomeraze II? ter odkrili nove katalitične zaviralce naravnega izvora. Z uporabo tako razvitega farmakofornega modela smo odkrili substituirane 3-(imidazol-2-il) morfoline, ki selektivno zavirajo topoizomerazo II? in se vežejo na ATPazno domeno. Te spojine so tudi citotoksične preko mehanizma, ki je drugačen kot pri topoizomeraznih strupih.20242024-11-25 08:43:47Doktorsko delo/naloga165151sl