Razvoj in optimizacija večstopenjske kemijske sinteze desmetoksisulfazecinaŠenk, Anja (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Krajnc, Alen (Komentor) desmetoksisulfazecinmonobaktamirezistencasintezaβ-laktamski antibiotikiOkužbe so vodilni vzrok smrti po celem svetu, samo v letu 2019 so povzročile smrt 13,7 milijonov ljudi, izmed njih jih je vsaj 1,27 milijona umrlo neposredno zaradi infekcij z bakterijami, ki so odporne na antibiotike. β-Laktamski antibiotiki so najučinkovitejše orožje proti bakterijskim infekcijam, a so zaradi (pre)pogoste in nepravilne rabe bakterije razvile rezistenco na njih. Najbolj klinično relevanten mehanizem rezistence na β-laktamske antibiotike je inaktivacija z β-laktamazami. Proti serinskim β-laktamazam imamo učinkovite zaviralce, proti bakterijam, ki so razvile metalo β-laktamaze, pa so učinkoviti samo še monobaktami. V magistrski nalogi smo zato razvili in optimizirali večstopenjsko kemijsko sintezo desmetoksisulfazecina, ki je prekurzor edinega naravnega monobaktama s protibakterijskim delovanjem – sulfazecina. Desmetoksisulfazecin smo sintetizirali po večstopenjski asimetrični sintezni poti. Pri sintezi amina smo izhajali iz L-serina, ki smo ga na amino skupini (-NH2) zaščitili s terc-butilkarbamatom, na prosto karboksilno skupino (COOH) pa smo vezali amin, zaščiten z benzil etrom. Nato smo dušik iz novonastalega amida povezali s C-3 ogljikom v β-laktamski obroč. Na sekundarni dušik smo nato dodali še eno zaščitno skupino terc-butilkarbamata, nato pa s hidrogeniranjem odstranili benzil eter, kar nam je omogočilo sulfoniranje dušika v β-laktamskem obroču. Na koncu smo v kislem odstranili še obe terc-butilkarbamatni zaščitni skupini in izolirali amin 7a. Sintezo karboksilne kisline (stranske verige desmetoksisulfazecina) smo začeli z 2-pirolidon-5-karboksilno kislino, katere prosto COOH skupino smo zaščiti z benzilom, amino skupino pa z benzil karbamatom. Pirolidonski obroč smo nato odprli in na prosto karboksilno skupino vezali s terc-butilnim estrom zaščiten D-alanin, ki smo ga nato odščitili in izolirali prosto karboksilno kislino 12. Spojini 7a in 12 smo nato povezali v amid, kateremu smo na koncu sočasno odstranili še benzilno in benzilkarbamatno zaščitno skupino in izolirali spojino 21. Vse spojine, ki smo jih pridobili tekom sinteze, smo ovrednotili z jedrsko magnetno resonanco, nove spojine pa še z masno spektrometrijo.20242024-09-28 07:45:35Magistrsko delo/naloga162852sl