Vrednotenje in razvoj in silico modelov za napovedovanje vezave spojin na izbrane jedrne hormonske receptorjeStanojević, Mark (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Vračko Grobelšek, Marjan (Komentor) motilci endokrinega sistemaCPANNin silicoestrogeni receptorjandrogeni receptorjreceptor tiroidnega hormonaglukokortikoidni receptorV raziskavah v sklopu doktorske disertacije smo se posvetili preučevanju računalniških modelov za napovedovanje motilcev endokrinega sistema (MES) prek vezave na izbrane jedrne receptorje (androgeni, estrogeni in glukokortikoidni receptorji ter receptorji za tiroidne hormone). V prvem delu doktorske disertacije smo preverili, ali lahko z računalniškimi modeli, ki so prosto dostopni na spletu, dovolj dobro napovemo možnosti vezave izbranega niza spojin na izbrane jedrne receptorje. Napovedi izbranega niza spojin smo primerjali z in vitro podatki, zbranimi v bazi podatkov CompTox Chemistry Dashboard. Ugotovili smo, da imajo obstoječi izbrani računalniški modeli podobno točnost napovedovanja, vendar ne zagotavljajo dovolj velike točnosti, da bi jih lahko kot samostojna orodja uporabili za napovedovanje vezave na izbrane jedrne receptorje. Zato smo v nadaljevanju poskušali dobiti uporabnejše rezultate z združevanjem napovedi modelov. Trije izdelani kombinirani modeli niso izboljšali točnosti, a so kljub temu dali uporabnejše rezultate. Napovedovanje z inovativnim modelom s pravilom negativnega soglasja je zelo izboljšalo občutljivost. Bistveno zmanjšanje lažno negativnih rezultatov nam omogoča učinkovito prepoznavanje neaktivnih spojin, ki jih je mogoče izključiti iz nadaljnjega testiranja na drugih ravneh. V drugem delu doktorske dizertacije smo izdelali lastne računalniške modele z umetnimi nevronskimi mrežami za napovedovanje vezave na izbrane jedrne receptorje. Pri tem smo ločili modele za napovedovanje agonističnega in antagonističnega delovanja. Točnost modelov smo ovrednotili z navzkrižnim preverjanjem. Napovedna moč izdelanih modelov je velika, predvsem zaradi točnosti napovedi vezave. Poleg tega lahko s spreminjanjem klasifikacijskega praga modelov učinkovito identificiramo spojine, pri katerih je negotovost napovedi največja. Take spojine vključimo v nadaljnje testiranje in izdelamo bolj izpopolnjeno napoved za preostale spojine. Preučili smo tudi strukturne fragmente spojin, ki se vežejo na več izbranih jedrnih receptorjev. Spojine, ki vsebujejo dušikov atom, vezan na verigo z najmanj osmimi ogljikovimi atomi, in ne vsebujejo kisika, se bodo z veliko verjetnostjo vezale na izbrane jedrne receptorje.20242024-08-31 07:15:06Doktorsko delo/naloga160550sl