Vrednotenje presejalnih programov za odkrivanje raka z analizo preživetjaVratanar, Bor (Avtor) Pohar Perme, Maja (Mentor) presejalni programanaliza preživetjapristranostpotencialni izidirak dojkePresejalni programi za odkrivanje raka omogočajo, da z rednimi presejalnimi testi odkrijemo raka pri na videz zdravih posameznikih v zgodnejši fazi bolezni, ko je zdravljenje bolj učinkovito. Evalvacija presejalnih programov je pomembna za laično javnost, saj pomaga pri razumevanju prednosti in slabosti presejanja, in za odločevalce, ki morajo zagotoviti, da so sredstva v zdravstvu optimalno porabljena. V doktorski nalogi smo uspešnost presejalnih programov ovrednotili z analizo preživetja. Dosedanje raziskave na tem področju so poskušale oceniti učinkovitost zgodnjega zdravljenja tako, da so primerjale preživetje bolnikov, pri katerih smo odkrili raka na presejalnem testu (presejalno odkriti raki), s preživetjem bolnikov, pri katerih smo raka odkrili na podlagi simptomov, ki so se pojavili v intervalu med zadnjim in naslednjim presejalnim testom (intervalni raki). Gre za preprosto, a pristrano primerjavo, ki jo poimenujemo "naivna primerjava". Dosedanje raziskave so poskušale pristranost pri naivni primerjavi zmanjšati s pomočjo statističnih modelov, vendar so bile pri tem zgolj deloma uspešne. Trenutni pristopi, ki temeljijo na analizi preživetja, zato niso primerni za vrednotenje uspešnosti presejalnih programov. V doktorski nalogi smo v primerjavi z dosedanjo literaturo ubrali drugačen pristop. Da bi lahko natančno definirali primerjavo, ki nas zanima, in upoštevali vso kompleksnost problema, smo razvili novo, celovito notacijo. Ta temelji na notaciji potencialnih izidov in nam omogoča, da lahko potencialno izkušnjo iste osebe opišemo v dveh svetovih: v svetu 0 in svetu 1. V svetu 0 oseba ni povabljena v presejalni program, v svetu 1 pa je. Izid, ki nas zanima, je čas preživetja, definiran kot čas od diagnoze do smrti. Tako čas diagnoze kot čas smrti sta lahko različna v svetu 0 in svetu 1, kar pomeni, da ima oseba lahko različno preživetje glede na to, v katerem svetu jo opazujemo. Če želimo oceniti uspešnost presejalnih programov, moramo primerjati preživetje istih pacientov v svetu 1 (kjer so lahko zdravljeni predčasno), z njihovim preživetjem v svetu 0 (kjer so zdravljeni ob nastopu simptomov). Osredotočili smo se na podskupino presejalno odkritih pacientov, saj zgolj te paciente zdravimo predčasno v svetu 1 in se na ta način izognili pristranosti zaradi dolžine časa. Pomembno je tudi, da v obeh svetovih začnemo meriti čas do smrti ob istem datumu (imenovan čas nič), saj na ta način zagotovimo, da je primerjava resnično nepristrana. V našem primeru smo čas nič nastavili na datum diagnoze v svetu 0. V doktorski nalogi smo formalno definirali nepristrano primerjavo in pokazali, kako se razlikuje od naivne. Dokazali smo tudi, da so različni viri pristranosti, ki se pojavijo pri naivni primerjavi, med seboj aditivni. V praksi želimo uspešnost presejalnih programov oceniti na podlagi empiričnih podatkov. Preživetje presejalno odkritih pacientov, ki so zdravljeni predčasno, lahko ocenimo neposredno iz podatkov. Če želimo pri oceni preživetja prestaviti čas nič na datum, ko bi pacientom diagnosticirali raka na podlagi simptomov, lahko v ta namen uporabimo obstoječe parametrične metode, ki ocenjujejo pretečeni čas med diagnozo na podlagi presejalnega testa in diagnozo na podlagi simptomov (imenovan čas prednosti). Izziv, ki še ni bil rešen, pa je oceniti, kako bi presejalno odkriti pacienti živeli, če bi z zdravljenjem pričeli kasneje, ob simptomih - v praksi namreč vse paciente začnemo zdraviti takoj, ko postavimo diagnozo raka. V doktorski nalogi smo zato v ta namen razvili novo metodo. Predlagana metoda zahteva podatke za dve skupini oseb - za tiste, ki so vključeni v program in za tiste, ki niso. Najprej predpostavimo, da sta obe skupini randomizirani. Ideja metode je naslednja: bolnike, ki niso bili vabljeni v program, lahko razdelimo glede na tiste, ki bi v primeru vabila bili odkriti na presejanju in tiste, ki bi bili odkriti ob simptomih. Ne moremo sicer vedeti, kaj bi se zgodilo z vsakim posameznim bolnikom, lahko pa ocenimo delež vsake podskupine na podlagi podatkov skupine, ki je bila vabljena v presejalni program. Preživetje bolnikov, ki niso bili vabljeni v program tako lahko zapišemo kot uteženo vsoto obeh skupin. Preživetje združenih podskupin lahko neposredno opazujemo, hkrati pa predpostavimo tudi, da bi bilo preživetje simptomatsko odkritih rakov enako kot je pri tistih, ki so bili vabljeni programu, saj jim s programom ne moremo pomagati. Ker lahko ocenimo vse preostale dele utežene vsote, lahko torej izračunamo tisti del, ki nas zanima: preživetje bolnikov, ki bi lahko bili presejalno odkriti, v situaciji, ko jih pričnemo zdraviti šele ob simptomih. Našo metodo je mogoče združiti z obstoječimi metodami, kar nam omogoča, da ocenimo uspešnost zgodnjega zdravljenja brez pristranosti. V doktorskem delu smo izvedli različne simulacije, s katerimi smo želeli ponazoriti, kako različne nastavitve simulacije vplivajo na velikost pristranosti pri naivni primerjavi in s katerimi smo evalvirali predlagano metodo. Za ilustracijo naše metodologije smo evalvirali slovenski presejalni program za odkrivanje raka dojke (DORA) in pokazali, kako analizirati podatke v primeru, ko skupini vabljenih in nevabljenih nista primerljivi. Naši ilustrativni rezultati so podprli hipotezo, da zgodnje zdravljenje izboljša preživetje bolnic z rakom dojke. Vsebinski zaključki naše študije so omejeni, saj smo za oceno časa prednosti uporabili parametre iz predhodnih študij.20232024-06-28 09:00:24Doktorsko delo/naloga159039sl