Sinteza benzotiazepinskih zaviralcev mitohondrijskega Na+/Ca2+ izmenjevalca s protitumornim delovanjemZupanič, Eva (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Cotman, Andrej Emanuel (Komentor) Rakmembranski proteiniNa+/Ca2+ izmenjevalecmitohondrijtrifenilfosfonijev kationMembranski proteini so proteini, vgrajeni v biološke membrane, in imajo pomembno vlogo pri različnih celičnih funkcijah. Takšen protein je tudi Na+/Ca2+ izmenjevalec, ki je transportni protein, namenjen prenosu kalcija. Opisani izmenjevalec najdemo tudi v notranji mitohondrijski membrani (mitohondrijski Na+/Ca2+ izmenjevalec). Ker je znotrajcelična homeostaza kalcija izrednega pomena za delovanje celice, lahko zaviralci mitohondrijskega Na+/Ca2+ izmenjevalca preko kopičenja kalcija znotraj mitohondrija povzročijo celično smrt ali apoptozo. Slednji je s tem zanimiva tarča za razvoj protirakavih zdravilnih učinkovin, ki bi z opisanim procesom uničile rakave celice. Namen magistrske naloge je bil sintetizirali in ovrednotiti potencialne zaviralce mitohondrijskega Na+/Ca2+ izmenjevalca. Izhajali smo iz znanega zaviralca CGP37157, na katerega smo prek distančnika pripenjali trifenilfosfonijev kation z namenom dosega selektivnega delovanja na mitohondrijski Na+/Ca2+ izmenjevalec. Vsem končnim spojinam je skupen CGP37157, razlikujejo pa se po verigi n, ki smo jo spreminjali s tvorbo različno dolgih estrov in verigi m, ki smo jo spreminjali s pripenjanjem ustreznega (aminoalkil)trifenilfosfonijevega fragmenta. Potek reakcij smo spremljali s tankoplastno kromatografijo, strukturo končnih spojin smo določali s jedrsko magnetno resonanco in masno spektrometrijo visoke ločljivosti, njihovo čistoto pa smo preverjali s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti. Končnim spojinam je bilo preverjeno protirakavo delovanje z resazurinskim testom na celični liniji raka mišjega melanoma B16F10 in njihovo zaviralno delovanje smo primerjali z delovanjem spojine UL-EID-2. Za preverjanje selektivnega delovanja končnih spojin na rakave celice pa je bil izveden tudi test na zdravih celičnih linijah mišjih mioblastov C2C12 in mišjih fibroblastov L929. Spojina 9 ima najmočnejše in tudi selektivno zaviralno delovanje in se od spojine UL-EID-2 razlikuje v verigi m, ki je pri spojini 9 daljša za en C atom. Spojina 15 ima najšibkejše zaviralno delovanje in se od UL-EID-2 razlikuje po verigi n, ki je daljša za dva C atoma. Sklepamo lahko, da podaljševanje verige m ugodno vpliva na zaviralni učinek, medtem ko podaljševanje verige n zaviralni učinek zmanjša. Rezultati magistrske naloge potrjujejo zaviralno aktivnost sintetiziranih spojin in kažejo na smiselnost metode za selektivno dostavo v mitohondrije ter smiselnost združitve njihovih strukturnih elementov.20232023-12-20 08:45:02Magistrsko delo/naloga153172sl