Opredeljevanja vzrokov in molekularnih značilnosti dednih nagnjenosti k razvoju raka na podlagi genetske analize tumorskega in netumorskega tkivaBlatnik, Ana (Avtor) Krajc, Mateja (Mentor) Novaković, Srdjan (Komentor) genetske analizededni raksekvenciranje naslednje generacijeimunohistokemijaFFPE tkivoBAP1CDKN2ACDC73SMARCA4BLMRak se v približno desetini vseh primerov razvije kot posledica dedne predispozicije. V naši raziskavi smo genetsko testiranje za tovrstne dedne predispozicije opravljali ob uporabi netumorskega tkiva pokojnih onkoloških pacientov. Želeli smo ugotoviti, kakšna je uspešnost takega testiranja (tudi ob starosti tkiva več kot 30 let) in vpliv na obravnavo pacientovih živečih sorodnikov. Obenem smo želeli opredeliti spekter tumorjev, ki se pojavljajo v sklopu redkih predispozicij in molekularne značilnosti tumorjev pri pacientih z zelo redkimi dednimi sindromi. Analize smo opravljali z metodo sekvenciranja naslednje generacije (NGS) in ob tem uporabili večgenske komplete/panele, razvite za namen testiranja vzorcev tumorskega tkiva. Z imunohistokemičnimi metodami smo dokazovali izražanje tumorskih supresorskih beljakovin v tumorskem tkivu. Od 160 tkivnih vzorcev pokojnikov smo jih z NGS 132 analizirali uspešno in v 19,7 % primerov dokazali patogene različice (PR), ki ogrožajo za razvoj raka. Analiza je bila uspešna za 87,9 % vzorcev, starejših od 30 let. Rezultat testiranja v skupini 40-ih pokojnic z rakom dojk pred 50. letom je v 32,5 % primerov pomembno vplival na preventivno obravnavo njihovih hčera. V primeru nosilke PR v genu BAP1 smo dokazali izgubo beljakovine BAP1 v tkivu raka dojk. V primeru nosilca PR v genu CDKN2A smo dokazali izgubo beljakovinskega produkta tega gena, p16, v tkivu nevrofibroma. Testiranje tumorskih vzorcev pacientk z drobnoceličnim karcinomom jajčnika hiperkalcemičnega tipa (SCCOHT) in pacientk s sindromom Bloom je v večini primerov dokazalo najdbe, ki bi jih glede na tip tumorja pričakovali. Naša raziskava je potrdila uporabnost tkivnih vzorcev, starejših od 30 let, za namen genetskega testiranja, ki smo ga opravljali za večji nabor genov kot v predhodnih raziskavah. Potrdili smo povezavo med zarodnimi PR v BAP1 in CDKN2A in tumorji, ki jih s temi geni praviloma ne povezujemo. Obenem smo v okviru raziskave prvi podali oceno incidence SCCOHT v odrasli populaciji in med prvimi opravili genetske analize tumorskega tkiva pacientov s sindromom Bloom.20232023-12-20 07:15:08Doktorsko delo/naloga153158sl