Genetske spremembe, povezane z orofacialnimi shizami v slovenski populacijiSlavec Janev, Lara (Avtor) Geršak, Ksenija (Mentor) Karas Kuželički, Nataša (Komentor) genetske spremembenesindromske orofacialne shizesindrom Van der WoudeX-vezan razcep neba z/brez ankiloglosijemetaanalizadružinska študijaslovenska populacijaOrofacialne shize (OFS) oziroma razcepe ustnice, čeljustnega grebena in/ali neba štejemo med najpogostejše prirojene razvojne nepravilnosti. Delimo jih na nesindromske OFS, katerih etiologija je po navadi večfaktorska, in sindromske OFS, ki imajo pogosto znan monogenski vzrok nastanka. Namen doktorskega dela je bil identificirati genetske dejavnike tveganja za nastanek OFS v slovenski populaciji in odkriti optimalne laboratorijske diagnostične pristope za njihovo detekcijo. Najprej smo naredili sistematični pregled literature in metaanalizo, da bi identificirali gene, ki so povezani z nesindromskimi OFS, v kavkazijskih populacijah evropskega izvora. Vključili smo 84 populacijskih študij primerov in kontrol na kandidatnih genih, ki so proučevale več kot 700 genetskih sprememb, porazdeljenih po celotnem genomu. Na podlagi pridobljenih informacij smo izbrali 74 kandidatnih genov za proučevanje etiologije OFS v slovenski populaciji. V nadaljevanju smo izvedli študijo družin. Vključili smo 34 družin z dvema ali več člani z domnevno nesindromskimi OFS. Najprej smo s sekvenciranjem po Sangerju ali sekvenciranjem celotnega eksoma analizirali IRF6, GRHL3 in TBX22, da bi identificirali družine s sindromom Van der Woude (VWS1/VWS2) in X-vezanim razcepom neba z/brez ankiloglosije (CPX). Te sindrome je včasih namreč težko ločiti od nesindromskih OFS. V petih družinah smo odkrili štiri različne vzročne spremembe v IRF6 (NM_006147.4:c.134G>A; c.622C>T; c.687delG; c.1234C>T) (VWS1), v eni družini verjetno vzročno spremembo v GRHL3 (NM_198173.3:c.1285G>T) (VWS2) in v eni družini delecijo vseh kodirajočih eksonov TBX22 (CPX). Tri od omenjenih genetskih sprememb smo odkrili prvi. Nato smo v preostalih družinah pregledali še kandidatne gene, povezane z nesindromskimi OFS, ki smo jih izbrali s sistematičnim pregledom literature. V teh družinah smo odkrili še pet genetskih sprememb, toda njihove povezave z OFS nismo mogli zanesljivo opredeliti na podlagi razpoložljivih informacij. Naš pristop sekvenciranja je tako uporaben za razlikovanje med sindromskimi in nesindromskimi OFS. Nasprotno, s tem pristopom v slovenski populaciji nismo uspeli odkriti genetskega vzroka nastanka nesindromskih OFS.20232023-10-01 07:15:05Doktorsko delo/naloga151205sl